MTHFR基因型對(duì)葉酸治療老年腦卒中后認(rèn)知功能障礙的影響

MTHFR基因型對(duì)葉酸治療老年腦卒中后認(rèn)知功能障礙的影響

謝崢吳永華葛正中楊云龍崔妍

目的探討不同亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因型對(duì)老年腦卒中病人認(rèn)知功能障礙的影響效果。方法選取我院收治的159例腦卒中病人,隨機(jī)分干預(yù)組(78例)和對(duì)照組(81例)。2組病人同時(shí)接受腦卒中常規(guī)治療,干預(yù)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予病人口服葉酸5 mg/d并測(cè)定其MTHFR基因型,分別于入院后的第1天和第8周行簡(jiǎn)易神經(jīng)狀態(tài)檢查(MMSE)和日常生活活動(dòng)能力(ADL)量表評(píng)分。結(jié)果干預(yù)組中MTHFR基因?yàn)門T型的病人基線MMSE、ADL評(píng)分顯著低于對(duì)照組及干預(yù)組CT型和CC型病人(P<0.05);干預(yù)組第8周MMSE、ADL評(píng)分都顯著高于對(duì)照組(P<0.05),其中干預(yù)組MTHFR基因TT型病人的評(píng)分提高相對(duì)更加顯著。結(jié)論葉酸支持有助于腦卒中病人的認(rèn)知功能恢復(fù),其中MTHFR基因TT型病人對(duì)干預(yù)更加敏感。

腦卒中; 認(rèn)知功能; MTHFR; 葉酸; 老年人

隨著中國人口的快速老齡化,各種與年齡相關(guān)的疾病發(fā)生率也在逐年提高,腦卒中已經(jīng)成為世界第二大、中國第一大的致死性疾病,且其發(fā)病率還在以每年8.7%的速度高速增長[1-2]。卒中后認(rèn)知功能障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是腦卒中后的常見并發(fā)癥之一,根據(jù)調(diào)查顯示,PSCI的發(fā)病率高達(dá)21%～58%,腦卒中病人發(fā)生PSCI的概率是未發(fā)生卒中病人的6～9倍[3]。

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是人體蛋氨酸去甲基化后形成的一種含硫氨基酸,在人體內(nèi)可重新甲基化,正常情況下,體內(nèi)Hcy的合成與代謝保持著動(dòng)態(tài)平衡。亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)通過輔助因子維生素B12為Hcy重新甲基化提供甲基供體[4]。MTHFR基因具有多態(tài)性,存在3種基因型:CC型、CT 型、TT 型,不同MTHFR基因型人體中MTHFR的酶活性和熱穩(wěn)定性存在差異。

目前普遍認(rèn)為,葉酸能夠緩解腦卒中后認(rèn)知功能的衰退,改善病人的預(yù)后及生活質(zhì)量[5]。由于國內(nèi)未見有基于病人不同MTHFR基因型的葉酸個(gè)性化劑量的研究,本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法,分析葉酸支持治療對(duì)不同MTHFR基因型腦卒中病人的認(rèn)知功能恢復(fù)效果差異,為進(jìn)一步臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 篩選我院本部相關(guān)科室2015年9月至2016年3月收治的腦卒中病人159例。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)符合第四屆全國腦血管病會(huì)議于1995年修訂的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)[6];(2)病人具有清晰正常的意識(shí),了解參與治療的事件內(nèi)容并同意治療,且生命體征處于平穩(wěn)狀態(tài);(3)智力和精神處于正常和清醒的狀態(tài);(4)年齡≥65周歲。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)嚴(yán)重心、肝和腎等臟器疾病;(2)無法進(jìn)行交流、表達(dá)以及視聽能力受限;(3)死亡以及腦死亡病人;(4)近期服用含有葉酸保健藥物的病人。

在病人簽署知情同意書后將其隨機(jī)分為2組,即干預(yù)組78例,對(duì)照組81例,并對(duì)干預(yù)組病人進(jìn)行了MTHFR基因型檢測(cè),其中TT型10例,CT型61例,CC型7例。2組在性別、年齡、發(fā)病天數(shù)、簡(jiǎn)易神經(jīng)狀態(tài)檢查(MMSE)和日常生活活動(dòng)能力(ADL)量表評(píng)分等基線指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 營養(yǎng)支持方法:2組病人均按中國腦卒中診治指南進(jìn)行常規(guī)治療,腦出血以控制血壓、降低顱壓為主,腦梗死以抗凝、血小板聚集并改善腦循環(huán)為主。干預(yù)組額外給予口服葉酸5 mg/d的營養(yǎng)支持。

1.2.2 MTHFR基因型檢測(cè):采用多聚酶鏈反應(yīng)-限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性技術(shù)(PCR-RFLP)檢測(cè)干預(yù)組病人的MTHFR基因多態(tài)性。

1.2.3 葉酸支持效果評(píng)價(jià):在給予葉酸支持的第1天和第8周對(duì)2組病人(出院病人通過隨訪進(jìn)行)分別進(jìn)行MMSE和ADL量表評(píng)分。

2 結(jié)果

基線時(shí),干預(yù)組CT型和CC型病人與對(duì)照組病人的MMSE、ADL評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而干預(yù)組中MTHFR基因型為TT型的病人,其MMSE、ADL評(píng)分均顯著低于對(duì)照組與干預(yù)組CT型和CC型,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。第8周時(shí),干預(yù)組各型病人的MMSE、ADL評(píng)分都顯著高于對(duì)照組;其中TT型的病人ADL評(píng)分顯著低于CC型(P<0.05),且MMSE和ADL均值的提高都高于其他兩型病人;相對(duì)于基線,在第8周時(shí)干預(yù)組中各基因型病人的ADL評(píng)分和除CC型病人外各組的MMSE評(píng)分都顯示出了顯著的進(jìn)步(P<0.05)。見表1。

表1 各組MMSE、ADL評(píng)分分析

注:與對(duì)照組比較,*P<0.05;與干預(yù)組CT型比較,△P<0.05;與干預(yù)組CC型比較,▲P<0.05;與基線比較,#P<0.05

3 討論

根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)2013(global burden of disease 2013,GBD2013)的研究報(bào)告,中國腦卒中的疾病負(fù)擔(dān)顯著高于全球平均水平,傷殘調(diào)整生命年(disability adjusted life year, DALY)占所有疾病的9.71%,是全球平均水平(4.62%)的2倍以上[7]。高Hcy作為腦卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素已經(jīng)被國內(nèi)同行廣泛認(rèn)可并列入了腦卒中防治指南[8]。

本研究在基線和第8周分別對(duì)2組病人進(jìn)行MMSE和ADL量表評(píng)分,結(jié)果顯示干預(yù)組各型病人在第8周MMSE、ADL評(píng)分都顯著高于對(duì)照組,表明其認(rèn)知功能得到了快速的恢復(fù),即從整體而言,給予腦卒中病人葉酸支持干預(yù),對(duì)其認(rèn)知功能的改善是有正面意義的。同時(shí)本研究還顯示MTHFR基因?yàn)門T型的病人在基線認(rèn)知功能顯著低于對(duì)照組和干預(yù)組非TT型病人,這可能是由于這部分病人體內(nèi)MTHFR酶活性低導(dǎo)致Hcy過高造成的;而在第8周, TT型病人MMSE評(píng)分與干預(yù)組中CT型和CC型病人,ADL評(píng)分與干預(yù)組中CT型病人已無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差別,且均高于其他兩型,這顯示了給予足量葉酸之后, MTHFR基因TT型病人的認(rèn)知能力恢復(fù)效果高于其他基因型的病人,即其對(duì)葉酸干預(yù)的敏感度較高。數(shù)據(jù)還顯示在第8周,TT型病人的MMSE評(píng)分依然低于CT型和CC型,這可能是由于與Hcy過高有關(guān)的認(rèn)知功能損害并未在8周的干預(yù)期間得到完全的恢復(fù)或者干預(yù)力度依然不足(部分TT型病人在第8周Hcy依然過高)造成的;同時(shí)CC型的病人在第8周的MMSE評(píng)分的提高不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這可能是由于這組病人認(rèn)知功能損害較為輕微,接受干預(yù)與治療后的認(rèn)知功能恢復(fù)空間有限的原因;且在第8周,TT型病人的ADL評(píng)分依然顯著低于CC型病人,這可能是由于本研究納入的CC型病人數(shù)量較少(7例),且在第8周時(shí)這些病人的日常生活能力恢復(fù)普遍較好的原因(ADL評(píng)分全部>90分),也有可能是由于在第8周CC型病人中已經(jīng)不存在Hcy過高的情況,而在TT型病人中依然存在的關(guān)系。

國內(nèi)已有多項(xiàng)研究探討了葉酸聯(lián)合不同藥物對(duì)腦卒中病人認(rèn)知功能影響[9],但是在葉酸使用劑量上尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)(常見為1～15 mg/d),國外甚至有研究使用了50 mg/d的極端劑量[10]。本研究雖然使用了5 mg/d的較高葉酸劑量,但是對(duì)干預(yù)組病人抽查顯示,部分病人的Hcy依然偏高,這可能是因?yàn)榻o予這部分病人的葉酸劑量依然不足、2組病人維生素B12攝入水平低,也可能是因?yàn)檫@部分病人還受其他藥物(如抗驚厥藥、茶堿、異煙肼等)影響[11],在未來?xiàng)l件允許的情況下,將給予病人個(gè)性化的葉酸及B族維生素營養(yǎng)支持,并對(duì)病人進(jìn)行長期隨訪,以進(jìn)一步探討對(duì)不同MTHFR基因型病人的個(gè)性化合理有效劑量。

總之,葉酸支持能夠明顯幫助腦卒中病人的認(rèn)知功能恢復(fù),并且其對(duì)MTHFR基因TT型病人作用更加明顯。因此建議在使用葉酸支持腦卒中病人認(rèn)知功能恢復(fù)時(shí),應(yīng)當(dāng)對(duì)不同MTHFR基因的病人給予不同的個(gè)性化劑量,以避免可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

[1] Murray CJ,Lopez AD. Measuring the global burden of disease[J]. N Engl J Med,2013,369(5):448-457.

[2] Zhao D,Liu J,Wang W,et al. Epidemiological transition of stroke in China: twenty-one-year observational study from the Sino-MONICA-Beijing Project[J]. Stroke,2008,39(6):1668-1674.

[3] Merino JG. Dementia after stroke: high incidence and intriguing associations[J]. Stroke,2009,33(9):2261-2262.

[4] Mehlig K,Leander K,Faire UD,et al. The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism [J]. Heart,2013,99(23):1761-1765.

[5] 孫廷強(qiáng),李正俠,張坤.血漿同型半胱氨酸濃度與腦梗死后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2014,12(10):1702-1704.

[6] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-383.

[7] GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. Lancet,2015,385(9963):117-171.

[8] 饒明俐.中國腦血管病防治指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007: 13-23.

[9] 李春雷,張峰.維生素、葉酸聯(lián)合銀杏葉提取物對(duì)老年腦卒中病人認(rèn)知功能影響研究[J].中國生化藥物雜志,2015,35(8):107-109.

[10] Passeri M, Cucinotta D, Abate G, et al. Oral 5′-methyltetrahydrofolic acid in senile organic mental disorders with depression: results of a double-blind multicenter study[J]. Aging,1993,5(1):63-71.

[11] Kuo HK, Sorond FA, Chen JH, et al. The role of homocysteine in multisystem age-related problems: a systematic review[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2005,60(9):1190-1201.

AssociationofMTHFRgenotypeswiththeefficacyoffolicacidsupplementationonthecognitivefunctionintheelderlypatientswithstroke

XIEZheng,WUYong-hua,GEZheng-zhong,YANGYun-long,CUIYan.

DepartmentofGeriatrics,SuzhouMunicipalHospital,Suzhou215000,China

ObjectiveTo investigate the association of MTHFR genotypes with the efficacy of folic acid supplementation on the cognitive function in the elderly patients with stroke.MethodsA total of 159 patients with stroke were randomly divided into intervention group(n=78)(receiving 5 mg/d folic acid supplementation) and control group(n=81). The MTHFR genotypes of patients in intervention group were detected. Both groups

questionnaire survey (MMSE & ADL) 1 d and 8 weeks after intervention.ResultsCompared to the control group, the cognitive function in intervention group was significantly improved(P<0.05),especially in those patients with genotype TT.ConclusionsThis study shows that folic acid supplementation can be helpful in improving the cognitive function of patients with stroke, and genotype TT may be associated with the effects.

stroke; cognitive function; MTHFR; folic acid; aged

215000 江蘇省蘇州市,蘇州市立醫(yī)院本部老年科

吳永華，Email:Wuyonghua1961@sina.com

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.12.014

2017-01-14)