脂質組學在脂質膳食營養與健康研究中的應用

徐淑玲，魏 芳，董緒燕，陳 洪

(中國農業科學院油料作物研究所/農業部油料加工重點實驗室/農業部油料作物生物學與遺傳育種重點實驗室/油料脂質化學與營養湖北省重點實驗室，武漢 430062)

脂質組學在脂質膳食營養與健康研究中的應用

徐淑玲，魏 芳，董緒燕，陳 洪

(中國農業科學院油料作物研究所/農業部油料加工重點實驗室/農業部油料作物生物學與遺傳育種重點實驗室/油料脂質化學與營養湖北省重點實驗室，武漢 430062)

綜述了脂質組學研究中的脂質分析方法、常用的脂質數據庫、數據處理方法及脂質組學在膳食營養與健康研究中的應用進展。

脂質組學；質譜；膳食營養；應用進展

基于現代營養學的脂質組學研究旨在探究膳食營養的作用機制，探究膳食脂類對體內脂質代謝通路的影響，客觀準確地鑒定出從健康到疾病發展過程潛在的脂類生物標志物，從而制定出預防疾病、保持健康的膳食指南，對促進人類健康具有重要意義[1]。本實驗室曾對食用油甘油三酯質譜分析方法的研究進展，食用植物油中甘油三酯色譜分析方法研究進展[2]，長鏈多不飽和脂肪酸甘油酯分析方法研究進展[3]，磷脂分析方法與應用研究進展[4]，以及基于化學衍生技術的游離脂肪酸的質譜檢測方法研究進展[5]分別進行了綜述。本文就脂質組學研究中的脂質分析方法、脂質數據庫、數據處理方法及脂質組學在膳食營養與健康研究中的應用進行了綜述與展望。

1 脂質組學

脂質組學最早由Han和Gross[6]于2003年提出，包括脂質組分析方法、數據處理方法和生物學意義闡述，研究范圍包括脂質分子與蛋白質、糖類等相互作用和與基因表達調控之間的關系。越來越多的研究表明，脂質是調控細胞功能的關鍵物質，脂質組學已成為基礎醫學和轉化醫療研究的重要領域[7-8]，篩選用于預防或治療疾病的潛在生物標志物，為疾病的預防、診斷和監控方法提供指導。

2 脂質分析方法

2.1 樣品前處理方法

2.1.1液液萃取(LLE) 提取脂質最經典的液液萃取方法是Folch法[9-10]。Bligh-Dyer(BD法)[11]對Folch法進行改進，在氯仿、甲醇混合液中加入水或乙酸等緩沖劑，使得極性脂和非極性脂能更好地分離，BD法尤其適用于細胞懸液和組織勻漿中脂類的提取。另一種液液萃取方法是采用正己烷∶異丙醇(v/v，3∶2)作為提取溶劑[12]，與Folch法相比，此種方法毒性更小，但由于提取效率不高未被廣泛應用。2012年，L?fgren等[13]用丁醇和甲醇來提取血漿中總脂，該法能夠在1h內完成96個樣本中脂質提取，并能很好分離甘油三酯(TAG)、甘油二酯(DAG)、磷脂(PL)、神經酰胺(CM)等。2013年，Chen等[14]用甲基叔丁基醚單一溶劑同時提取脂質及脂質代謝物，甲基叔丁基醚有超強的選擇性，基質中的不溶物可以離心除去。近年來，無創檢測技術日益成熟，2016年，Jia等[15]用甲醇提取出皮膚角質層中的483種鞘脂，而其中193種是潛在的區分不同年齡的標志物。此外，對于排泄物中脂質的提取，由于提取步驟繁瑣，低豐度脂質不易獲取等局限，也在進一步開發中[16]。此外，近年來出現了一些提取速度快、效率高的新方法，如超聲輔助液液萃取[17-18]、超臨界流體萃取[19]等，也開始應用于脂質提取。

2.1.2固相萃取(SPE) 固相萃取能很好地分離純化和富集含量較低的脂質，邊娟等[20]采用TiO2/SiO2復合填料的固相萃取柱，快速高效地去除中性脂、游離脂肪酸，特異性地吸附磷脂。本實驗室采用磁性納米Fe3O4萃取材料，通過對其表面改性后，建立了基于新型磁固相萃取技術的痕量游離脂肪酸的快速富集純化及分析方法[21]。吳琳等[22]將氧化鎂復合弗羅里硅土填充的Florisil固相萃取柱對經Sn-1，3專一性脂肪酶水解的藻油、微生物油脂、植物油、魚油和海豹油的產物進行分離富集。Trinidad Pe′rez-Palacios等[23]用氨丙基修飾的SPE柱，實現了磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)，磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)四類磷脂的分離。王湘等[24]采用氨丙基的硅膠基質SPE柱成功對大鼠肝臟脂質中的PE進行了純化和富集。利用具有氧化鋯涂層的Hybrid SPE萃取柱中的氧化鋯與磷脂的磷酸根基團之間的路易斯酸堿作用，已成功地應用于生物樣本中磷脂的純化和富集[25]。Zicai Jia等[26]采用硅膠固相萃取柱從海參中分離出腦苷脂(一種鞘糖脂)，結合色譜質譜技術鑒定出89種腦苷脂，并分析了飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的比例及羥基脂肪酸的含量。

2.2 質譜檢測技術

2.2.1直接進樣質譜技術 (1)鳥槍法：鳥槍脂質組學最早由Han和Gross[9]在2003年提出，該方法是根據脂質分子極性基團在不同pH下帶電傾向不同，結合ESI源的正負離子切換模式，達到分離的目的，分離后進行定性定量分析。鳥槍法結合化學衍生的方法不僅檢測靈敏度大大提高，并能根據“輕/重”標記實現相對定量和絕對定量[27]。本實驗室采用丙酮及氘帶丙酮標記PE，結合質譜雙中性丟失掃描對不同脂質膳食的大鼠肝臟組織中45種PE進行了定性和相對定量分析[24]。Chunyan Wang等[28]用三甲基硅重氮甲烷將磷脂酰肌醇衍生后，能準確地分析小鼠腦部組織中磷脂酰肌醇分子中磷酸基的位置和脂肪酸鏈結構。本實驗室采用N，N-二乙基乙二胺(DEEA)為衍生試劑，成功對游離脂肪酸進行了衍生，提高了游離脂肪酸離子化效率，結合主成分分析，能區分不同工藝來源的冷榨菜籽油，并能夠有效監控菜籽油中游離脂肪酸的含量變化，對食用油脂品質及其摻偽保真具有重要意義[29]。(2)基質輔助激光解吸電離質譜(MALDI-MS)：MALDI源常與飛行時間質譜聯用，進行脂質分析與質譜成像研究。Shelley N.Jackson等[30]利用銀納米材料修飾的MALDI基質，對小鼠心臟中的脂質進行成像分析。在正離子模式下鑒定出29種脂類，在負離子模式下鑒定出24種脂類。

2.2.2色譜及色譜質譜聯用技術 直接進樣質譜具有分析速度快的優勢，但在分析基質復雜的生物樣本時，會產生基質效應。結合色譜的分離優勢與質譜的鑒定優勢，能夠有效降低其他組分可能對目標化合物產生的基質效應，同時復雜體系經色譜分離以后進入質譜檢測器，能提高質譜掃描數據的可靠性。氣相色譜(GC)常用于脂肪酸等小分子量脂質的組成分析[31]。高溫氣相色譜固定相的出現，使得氣相色譜分析高沸點化合物成為可能，但高溫對不飽和物相對較高的脂質具有破壞作用，因此不適合分析含有長鏈多不飽和脂肪酸的脂質。GC還能有效分離脂肪酸同分異構體和不飽和脂肪酸雙鍵的順反結構，將不同極性氣相色譜串聯的全二維氣相色譜法，是分析多不飽和長鏈脂肪酸的有效方法[32]。

液相色譜(HPLC)封閉的環境能有效避免脂類降解，幾乎所有類別的脂質分子均可以通過高效液相色譜實現分離[33]。正相色譜(NPLC)根據脂質頭部基團極性的不同實現分離，適用于強極性脂類的分離，但由于流動相的強揮發性和強極性易引起保留時間的漂移，與質譜串聯時不能很好地兼容，并會降低電噴霧電離源的霧化效率[34]。銀離子色譜(Ag-HPLC)作為一種特殊的正相色譜，基于銀離子與TAG不飽和脂肪酸中雙鍵之間的弱π絡合吸附作用將雙鍵數和雙鍵位置不同的TAG分離。正相色譜常與反相色譜(RPLC)以互補的分離方式存在，RPLC常用于分離含同一類頭部極性基團而脂肪酰基鏈不同的脂質分子，適用于弱極性和中等極性脂質的分離，具有高選擇性和分離重現性好等優勢，是應用最多的脂質分離手段，但其對強極性脂質保留和選擇性差，不利于極性脂的分析。使用RPLC色譜柱分析TAG時，TAG的保留時間與TAG的當量碳數(ECN)相關，保留強度與ECN值成正比，相同ECN值的TAG不能在RPLC中實現很好地分離，且RPLC對于TAG的位置異構體選擇性差[35]。N Christinat等[36]用RPLC-MS成功分析了人血漿中的中長鏈游離脂肪酸，直鏈脂肪酸及含支鏈的異構體，并能分離w-3和w-6不飽和脂肪酸的雙鍵位置異構體。近年來，親水作用色譜被用于脂質的分離，親水作用色譜(HILIC)[37]使用的流動相與RPLC的流動相系統相似，但HILIC的分離順序與NPLC相似，克服了NPLC 法保留時間飄移的缺陷，重現性良好，并提高了色譜與質譜的兼容性。Chao zhu等[38]利用HILIC二醇柱成功分離了血漿中的七大類磷脂。

二維液相色譜能有效減少復雜生物樣本中低豐度代謝物的未檢出現象，并能有效區分同分異構體和同位素峰，分辨率和峰容量較一維色譜都有了很大的改善，已廣泛應用于脂質組學研究中[39]。二維液相色譜聯用有離線和在線兩種模式，離線模式[40]可單獨對每一維的色譜條件進行優化，本實驗室建立了基于RPLC、Ag-HPLC的離線二維色譜聯用方法，并將其用于TAG的分離鑒定[52]，但操作繁瑣、所需時間長、重現性差。在線模式[41-43]自動化程度高、重現性好、耗時短，但由于分離時間短會使分辨率有所降低，且要兼顧色譜之間的兼容性。本實驗室采用同時具有疏水相互作用和π絡合作用的混合模式色譜柱構建了在線/離線單柱二維液相色譜高效分離系統[44]，解決了傳統二維液相色譜在線聯用設備成本高及存在溶劑不兼容的問題，其中，在線單柱二維液相色譜系統采用混合梯度溶劑進行分離，1次進樣即可完成TAGs 的快速分離鑒定，有效提高TAG 檢測通量5～10倍；離線單柱二維液相色譜系統具有更高的峰容量和檢測靈敏度，有效提高檢測靈敏度10～20倍，解決了甘油三酯類復雜化合物檢測通量低、靈敏度低的技術瓶頸問題。

此外，近年來具有分離效率高、分離模式多、樣品用量少、通量高等優點的毛細管電色譜[49]和分離速度快、選擇性高、適用于復雜樣品體系分離的超臨界流體色譜[50]也開始應用于脂質分離。

3 脂質組數據分析及脂質數據庫

同代謝組研究類似，脂質組數據處理同樣需經過原始數據預處理、特征峰提取、脂質定性、多元統計分析和生物學意義挖掘等過程[51]。

3.1 脂質組數據處理

脂質組學數據處理主要包括信號濾噪、代謝特征提取、色譜與質譜匹配、缺失值過濾與補值、信號歸一化、化合物定性定量等步驟。Chunyan Wang等[28]采用Xcalibar軟件自動化快速篩選出肥胖小鼠與正常小鼠大腦中磷脂酰肌醇的差異，但采用不同的數據處理軟件所得到的分析結果也存在差異，對于非靶向的代謝組學分析，采取兩種以上的數據處理方式，結果會更加準確。Yanhua Chen等[52]比較了開源軟件XCMS、MZmine以及AB Sciex開發的MarkerView這三種軟件對宮頸癌代謝物的LC-MS/MS數據分析結果，發現鑒定出的14種生物標志物中，只有兩種生物標志物被三種軟件同時鑒定。當前，尚未見一種方法可以無偏向性地定量和定性分析生物樣品內所有的內源性脂質，一些豐度低、不穩定但具有生物活性的脂質信息常因分析方法靈敏度不足而丟失。此外，由于商品化的脂質標準物質數量有限且價格昂貴，遠遠不能滿足對數目龐大的內源性脂質分子的研究需求。Masanori Arita等[53]在 ESI-MS/MS負離子模式下對人類和小鼠中21類鞘脂進行數據采集，使用MS-Finder軟件進行碎片離子匹配注釋從而進行鞘脂鑒定。

3.2 脂質組數據多元統計分析

脂質組數據的多元統計分析主要涉及數據標尺化處理、模式識別與特征變量選取[54-55]。同時因組學數據的復雜性與研究目標的多元性，需要研究人員靈活地采用不同的統計方法進行數據分析。附表中列出了常見的用于脂質組學的數據庫和數據處理軟件。

附表 常用脂質組學數據庫和數據處理軟件

4 脂質組學在脂質膳食營養與健康研究中的應用

4.1 脂質組學在膳食營養研究中的應用

4.1.1脂質組學在膳食多不飽和脂肪酸(PUFA)的營養研究中的應用 研究表明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇、甘油三酯水平均是監測心血管疾病的指標。PUFA尤其是w-3 PUFA具有降低血清中膽固醇和甘油三酯作用，抑制LDL-C的合成并提高HDL-C水平，而HDL-C能維持內皮的血管反應性、抑制內皮細胞凋亡、提高抗氧化應激能力、減少血管及動脈中的黏附因子相關基因的表達作用[56-59]。此外，在阿爾茲海默癥的研究中，發現患者腦組織中二十二碳六烯酸(DHA)含量明顯降低，且患者肝臟合成DHA的能力也受到影響[60]。在孕婦的飲食中補充二十碳五烯酸(EPA )和DHA能降低炎癥反應合理調控免疫能力，預防嬰兒的過敏癥[61]。Susanna L.Lundstro等[62]分析了在哮喘病患者與健康人的膳食中添加n-3PUFA后血漿中脂質氧化物的變化，通過LC-MS/MS分析得出了87個脂質氧化物，歸結到環氧化酶、脂肪氧化酶、細胞色素P450等的代謝通路，發現EPA會影響細胞色素和15-環氧化酶的改變，DHA會影響細胞色素P450的變化。w-3 PUFA能改變細胞膜磷脂的組成、中斷脂筏的功效而達到抗炎的作用，并抑制核轉錄因子-如κB的信號轉導，減少炎癥基因的表達，促進抗炎因子NR1C3的表達及G蛋白與GPR120受體的結合[63]。

4.1.2脂質組學在膳食植物固醇的營養研究中的應用 研究發現，植物固醇具有消炎、調節代謝、預防前列腺疾病、抗癌等功效[64-65]，其降低血液中LDL-C的具體機制尚不清楚，有研究推測，由于植物固醇與膽固醇的競爭性抑制了膽固醇在人體中的吸收，植物固醇和膽固醇須先溶解成微粒團才能被人體吸收，植物固醇的結構決定了它比膽固醇的疏水性強，因此植物固醇較膽固醇更易進入微粒團，從而減少對膽固醇的吸收[66-67]。Jingnan Chen等[68-69]在飼料中添加富含7-烯膽(甾)烷醇、麥角固醇、豆固醇等的藻類固醇，分別以含量為0.06、0.30 g/kg飼喂雄性金黃地鼠，結果顯示，與對照組相比，實驗鼠血漿中膽固醇的濃度分別降低19.5%和34%。研究發現，藻類植物固醇和β-谷甾醇同樣具有降低血漿膽固醇的功效。膳食藻類固醇下調了腸道的輔酶A酯、膽固醇酰基轉移酶2(ACAT2)和肝臟羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)，上調了肝臟中LDL受體，增加類固醇的排泄和降低膽固醇的吸收和合成。此外，植物固醇還能抑制宮頸癌細胞株SiHa的生長[69]、降低CRP水平[70]。

4.2 脂質組學在健康狀態紊亂研究中的應用

傳統用于診斷心血管疾病的生物標志物常為膽固醇總量、甘油三酯、HDL-C及LDL-C水平，隨著脂質組學的發展，脂質分子已成為重要的生物標志物，如高血脂癥患者血漿中甘油三酯、短鏈脂肪酸、游離脂肪酸、神經酰胺、磷脂酰膽堿水平升高，而溶血性卵磷脂(LPC)(16∶0)水平下降。LPC(16∶0)的減少與其在過氧化物酶體增殖物激活受體α的調節作用是一致的，游離脂肪酸與內皮依賴性一氧化氮產生及核因子κB信號的活性有關，神經酰胺會控制組織內的營養素的吸收及合成代謝。脂質分子變化的高靈敏性有利于早期診斷和有效預防[71]。Christin Stegemann等[72]致力于建立用質譜技術分析動脈粥樣硬化斑塊的平臺，分析了26個患者的斑塊中150種脂質分子，發現斑塊中長鏈多不飽和脂肪酸膽固醇酯和鞘磷脂的含量明顯增高。系統層面上認知動脈粥樣硬化有利于研究遺傳信息與表現型之間的聯系，更好地運用脂質分子信號來實現早期診斷、風險評估和個性化治療[73]。

脂類在細胞信號轉導和組織生理學研究中具有重要作用，且腦部的脂質決定了細胞膜中蛋白質的分布位置和功能，因此能夠影響神經元中的突觸通量[74]。脂質代謝紊亂與許多神經系統疾病密切相關，包括精神分裂癥和神經退行性疾病，如阿爾茲海默癥，帕金森綜合征、尼曼-匹克氏病等[75]。M Wang等[76]總結了基于鳥槍法的多維質譜平臺的神經退化疾病和腦部損傷患者大腦組織中各類磷脂、鞘脂、TAG的分析方法，為神經系統疾病的診斷與預防奠定基礎。

5 展望

先進的脂質組學方法可突破傳統方法在樣品制備過程中難以實現脂質完全提取的瓶頸，減小各類脂質和總脂提取方法不一致所造成的差異，根據不同化合物特性快速調整色譜條件，并解決二級譜庫批量檢索通量低，統計分析方法不完善和統計軟件自動化程度低等問題。開發出更精準、更高效的脂質組鑒定方法及生物信息學軟件，建立更加全面和簡便的脂質組學數據庫，將脂質組學與糖代謝等代謝數據相結合，進而將代謝組學與蛋白質組學、基因組學等相關聯，可更好地詮釋生物代謝路徑與遺傳信息之間的聯系，從而拓寬脂質組學的應用范圍。未來，利用脂質組學來探索膳食對營養狀態的影響并鑒定出從健康到疾病發展過程的生物標志物，為更準確、靈敏地反映機體的健康狀況提供參考信息，推進更個性化的膳食指南發展，使臨床營養研究的重點從疾病的診斷和治療轉移到疾病的預防，快速推進個性化營養。◇

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由于篇幅限制，本文參考文獻[51]-[76]省略，如需要請聯系第一作者：徐淑玲xushuling01@126.com

The Application of Lipidomics in Lipids Dietary Nutrition and Health Research

XU Shu-ling，WEI Fang，DONG Xu-yan，CHEN Hong

(Oil Crops Research Institute of Chinese Academy of Agricultural Sciences/Key Laboratory of Oilseeds Processing of Ministry of Agriculture/Key Laboratory of Biology and Genetic Improvement of Oil Crops of Ministry of Agriculture/Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Wuhan 430062，China)

This paper reviewed the lipidomics analysis method，common lipidomics database，data processing method as well as lipidomics application progress in dietary nutrition and health research.

lipidomics；mass spectrometry；dietary nutrition；application progress

國家自然科學基金(項目編號：31571926)；農業部中央級公益性科研院所基本科研業務費(項目編號：1610172016005)；中國農業科學院創新工程項目資助(項目編號：CAAS-ASTIP-2013-OCRI)；現代農業產業技術體系(項目編號：CARS-13)。

徐淑玲(1993— )，女，碩士研究生，研究方向：脂質化學與營養。

魏 芳(1979— )，女，博士，副研究員，研究方向：脂質分析與營養。

(責任編輯 李婷婷)