糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型構(gòu)建 方法的研究進(jìn)展

李嘯群，錢 進(jìn)，蘇佳燦

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院學(xué)員管理大隊，上海 200433； 2.第二軍醫(yī)大學(xué)海醫(yī)四隊，上海 200433； 3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433； 4.中韓生物醫(yī)學(xué)工程中心，上海 201802)

糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型構(gòu)建 方法的研究進(jìn)展

李嘯群1，錢 進(jìn)2，蘇佳燦3,4*

(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院學(xué)員管理大隊，上海 200433； 2.第二軍醫(yī)大學(xué)海醫(yī)四隊，上海 200433； 3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433； 4.中韓生物醫(yī)學(xué)工程中心，上海 201802)

研究報告

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的一類甾體類激素，也可由化學(xué)方法人工合成，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克的作用。但長時間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致骨量下降，甚至嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，大大增加了骨折的風(fēng)險。因此，針對激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松機(jī)制及治療的探索顯得愈發(fā)重要。目前，根據(jù)給藥方式的不同，激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型的構(gòu)建方法主要有植入緩釋藥物法，口服法和注射法三種。由于任何一種模型都只能與人體骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)部分相似，不能完全模擬人體骨質(zhì)疏松的病理變化，因此每一種構(gòu)建模型的方法都有其獨特的適應(yīng)面。現(xiàn)有研究表明，激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型的構(gòu)建主要是通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，促進(jìn)骨吸收和抑制成骨細(xì)胞，減少骨生成實現(xiàn)的。與其他動物相比，小鼠具有基因組與人類高度同源，近交突變系發(fā)達(dá)，基因修飾技術(shù)成熟，經(jīng)濟(jì)實惠等優(yōu)點，因此，激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型在骨質(zhì)疏松研究工作中具有非常重要的意義。本文將對激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型的構(gòu)建方法進(jìn)行綜述。

激素誘導(dǎo)；骨質(zhì)疏松；小鼠；模型

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)，又名“腎上腺皮質(zhì)激素”，是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體類激素，也可由化學(xué)方法人工合成，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克的作用。但長時間應(yīng)用激素會導(dǎo)致骨量下降，甚至嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，大大增加了骨折的風(fēng)險。因此，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的機(jī)制研究具有非常重要的臨床意義。目前激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松的機(jī)制主要分為對內(nèi)分泌代謝和對骨細(xì)胞的影響兩個方面。

目前，關(guān)于激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的機(jī)制還并非完全清楚，臨床上也還沒有理想的防治手段，為更好的探究糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的具體機(jī)制及防治方法，常需要構(gòu)建安全、有效的體內(nèi)模型來進(jìn)行實驗。小鼠由于基因組與人類接近、近交系發(fā)達(dá)、易于獲取及基因技術(shù)相對成熟等特點，是激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型的重要動物來源，成功的構(gòu)建激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型，是進(jìn)行探究糖皮質(zhì)激素病理作用機(jī)制的第一步。

1 激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型藥物的選擇

臨床研究顯示，連續(xù)6個月以上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，會導(dǎo)致病人出現(xiàn)顯著的骨質(zhì)疏松癥狀[1]。激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松主要是通過長期給予小鼠超過生理劑量的皮質(zhì)類固醇激素來制備該模型。激素可以抑制成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，使骨形成減少，鈣、磷、維生素D等代謝變化，從而導(dǎo)致骨量丟失，誘發(fā)骨質(zhì)疏松[2]。臨床上，根據(jù)糖皮質(zhì)激素在機(jī)體內(nèi)的作用時間不同，可將糖皮質(zhì)激素分為短效、中效和長效三類。不同種類的激素在抗炎作用強(qiáng)度、升血糖作用、鹽皮質(zhì)激素活性和等效計量之間均有所差別[3]。目前，常用小鼠誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的藥物主要有潑尼松、潑尼松龍和地塞米松等具有較強(qiáng)抗炎作用和較長作用時間的中長效藥物。

2 激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松小鼠種類的選擇

一般而言，激素誘導(dǎo)的骨缺失可發(fā)生在任何年齡，性別的小鼠之中。但年輕小鼠(年齡小于12周)在激素暴露后，骨密度降低不明顯，因此，骨質(zhì)疏松誘導(dǎo)的小鼠一般應(yīng)選擇年齡較大，骨骼相對發(fā)育成熟的小鼠來進(jìn)行實驗(20周及以上)。有研究認(rèn)為，激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型往往僅伴有骨松質(zhì)的減少，而骨皮質(zhì)厚度卻少有改變[4, 5]。但Komori等[6]分別研究了通過注射和植入緩釋藥物誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型，發(fā)現(xiàn)小鼠骨松質(zhì)增多，而骨皮質(zhì)減少。因此，他認(rèn)為激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型骨質(zhì)的變化可能受到某些人為原因的影響，可選用骨松質(zhì)較少的高齡小鼠，從而減少骨松質(zhì)方面的影響，但需注意，選用高齡小鼠的同時又增大了評估激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的難度。同時，應(yīng)用雄性小鼠可避免由于糖皮質(zhì)激素作用引起的雌激素變化所帶來的影響，但考慮到雄性小鼠之間存在等級制度，雄性小鼠飼養(yǎng)時往往需要分成幾個較小的群體甚至單獨飼養(yǎng)[7]。

在小鼠種系選擇方面，并非所有種系的小鼠都適合應(yīng)用于糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松模型。FVB/N小鼠對激素相對比較敏感，其次要屬C57BL/6和Swiss Webster小鼠，這些種系小鼠在激素處理后，可發(fā)生明顯骨質(zhì)丟失[6]。Ersek等[8]對12周雌性C57BL/6 J小鼠和CD-1小鼠激素誘導(dǎo)后骨量丟失情況進(jìn)行了研究對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，激素誘導(dǎo)后，CD-1小鼠在股骨彈性和強(qiáng)度方面顯著下降，而C57BL/6 J則無明顯改變；MCT結(jié)果顯示，CD-1小鼠激素誘導(dǎo)后出現(xiàn)明顯骨質(zhì)疏松；體外實驗發(fā)現(xiàn)，C57BL/6 J小鼠成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素的耐受力更強(qiáng)，敏感度較低。因此，相對C57BL/6 J小鼠，CD-1小鼠更適合作為激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的動物模型。作者建議，在進(jìn)行激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松實驗中，要慎重考慮不同種系及其他因素如年齡等對實驗的影響[8]。

3 激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型的構(gòu)建方法

與其他動物相比，小鼠的動物模型具有基因組與人類高度同源，近交突變系發(fā)達(dá)，基因修飾技術(shù)成熟，經(jīng)濟(jì)實惠等優(yōu)點，因此，激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型在骨質(zhì)疏松研究工作中具有非常重要的意義。目前，激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型構(gòu)建方法主要有植入緩釋藥物、飲水法及注射法三種。

3.1 植入緩釋藥物誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松

長期接受糖皮質(zhì)激素的治療往往會帶來一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，為探究其作用機(jī)制，諸多動物骨質(zhì)疏松模型被用于體內(nèi)實驗。通過在小鼠皮下植入一枚一定釋放速率的緩釋激素藥片，來誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松是近年來激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松最有效也是最常用的體內(nèi)模型。其具體操作過程為，首先對小鼠實行全麻，將植入部位毛發(fā)剃掉(20 mm × 20 mm)，然后在皮膚上切開一小口，將事先準(zhǔn)備好的緩釋藥物或者安慰劑植入皮下，再用注射器將藥丸推向小鼠肩胛間，最后將皮膚縫合，4～8周后，可通過骨密度的檢測確認(rèn)該模型是否構(gòu)建成功。一般來說，以每組7～8只為宜，可減少骨密度變化帶來的的誤差。Thiele等[7]同時對不同種系小鼠給藥的劑量和時間給出了參考。(見表1)

與其他模型相比，植入緩釋藥物誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型最大的優(yōu)點就是其劑量的可控性以及激素作用的持續(xù)性，實驗結(jié)果具有較強(qiáng)說服力[9]。但也有研究者認(rèn)為，體內(nèi)植入的緩釋藥物可能在一周左右的時間內(nèi)便會釋放完畢，因此，往往需要反復(fù)打開小鼠皮膚來進(jìn)行緩釋藥物植入，而這種反復(fù)有創(chuàng)操作可能會對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響[10]。并且，緩釋藥物往往需要通過進(jìn)口途徑獲得，每片緩釋藥物的價格在$25～45不等，價格昂貴且獲取不易，也對實驗造成了一定的限制[11]。

3.2 口服法誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松

口服法是指在小鼠飲水中添加一定劑量的糖皮質(zhì)激素，使小鼠在飲水過程中攝入過量的激素從而誘發(fā)骨質(zhì)疏松。與其他幾種方法，尤其是植入法相比，它具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、易操作的優(yōu)點，不失為激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松的一個較理想的模型。

Sylvia等[11]嘗試通過飲水法對小鼠骨質(zhì)疏松狀況進(jìn)行研究，并將其與植入法誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松進(jìn)行了對比。他們首先將不同劑量的皮質(zhì)酯酮(CS)溶解于100%的酒精當(dāng)中，再將其溶于水，分別配成25、50、75、100 μg/mL的1%酒精溶液，對8周齡小鼠喂養(yǎng)4周，平均每天每只小鼠飲水4.5 mL。實驗選取了血漿激素濃度、胰島素敏感度、體脂量、去脂體重、骨量變化這5項糖皮質(zhì)激素的主要慢性并發(fā)癥作為參考指標(biāo)，與經(jīng)典植入緩釋藥物誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的方法進(jìn)行了對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，50 μg/L濃度激素在各指標(biāo)中均取得了滿意的結(jié)果。而在血液動力學(xué)方面，飲水組小鼠活動時(夜間)血清濃度明顯升高，休息時(白天)則降低；相反的，植入組小鼠在植入后第一天有較高的血清濃度，之后幾周血清濃度低于正常。因此，作者建議利用飲水法模型時，取血檢測最好在夜間進(jìn)行。Karatsoreos和Fransson等[12, 13]也使用飲水法對小鼠進(jìn)行了骨質(zhì)疏松的誘導(dǎo)，分別對內(nèi)分泌和β-細(xì)胞對小鼠骨質(zhì)疏松的影響進(jìn)行了探究。

與經(jīng)典的植入緩釋藥物方法相比，直接喂食法誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松具有無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、易操作等優(yōu)點，盡管其存在給藥劑量難以控制的缺點，但由于糖皮質(zhì)激素引起的副作用具有劑量依賴性的特點，骨量丟失的程度與攝入激素的總量有關(guān)[14]。因此，可提前通過預(yù)實驗，根據(jù)不同組內(nèi)動物飲水量的差別，調(diào)整不同組小鼠飲水中藥物濃度，從而保證不同組之間攝入相同的藥物總劑量。

表1 不同種系小鼠激素誘導(dǎo)骨松給藥劑量Tab.1 Different glucocorticoid doses used to induce bone loss in different strains of mice

3.3 注射藥物誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松

鑒于口服法激素攝入劑量難以控制，緩釋藥物法價格高昂，操作繁瑣等缺點，直接通過注射激素的方法誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松，不僅可以較好的控制藥物劑量，也降低了實驗的難度，減少了動物的創(chuàng)傷。注射法誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松主要有肌肉注射和腹腔注射兩種。Li等[15]使用10周C57BL/6 J小鼠，分為3組，每組10只進(jìn)行實驗，在適應(yīng)環(huán)境一周后，每周通過腹腔注射地塞米松5 mg/kg，每周3次持續(xù)12周，完成激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松模型的構(gòu)建。Lu等[16]使用8～12周的C57BL/6和db/db小鼠，每日注射地塞米松1 mg/kg，持續(xù)7～14 d，完成了骨質(zhì)疏松模型的構(gòu)建。

通過注射或滲透泵的方法來對小鼠給予激素，常常會導(dǎo)致血清激素和血清降鈣素原水平過高，因此，實驗常缺乏可靠性[17]。且注射給藥往往具有一過性的特點，不能很好的模擬激素緩慢持續(xù)進(jìn)入機(jī)體的過程，無法模擬某些臨床前的實驗[18]。但考慮到注射法操作簡便，價格低廉，給藥劑量相對容易把控，且可通過使用長效糖皮質(zhì)激素來彌補(bǔ)其給藥一過性的缺點。目前，仍有部分研究者使用注射藥物法誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型進(jìn)行激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松機(jī)制方面的研究[15, 16]。

4 骨質(zhì)疏松小鼠模型評價指標(biāo)

探索骨質(zhì)疏松的原理及機(jī)制，不僅需要成熟的骨質(zhì)疏松動物模型，也需要全面且正確的評價指標(biāo)。目前骨質(zhì)疏松小鼠模型構(gòu)建評價標(biāo)準(zhǔn)主要分為四個方面，分別為骨密度測量、骨組織形態(tài)計量、生化指標(biāo)和生物力學(xué)指標(biāo)[19]。

Micro CT為最主要的骨密度測量方法，它不僅能通過三維圖像得到體積骨密度，而且還能測量骨小梁數(shù)量、厚度、面積、間隙，可以評價骨的連續(xù)性及彈性性能，是目前骨質(zhì)疏松模型構(gòu)建成功的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。骨組織形態(tài)計量是通過顯微圖像對骨組織切片進(jìn)行分析，獲得骨組織的計量參數(shù)，比大部分骨密度測定技術(shù)有更高的分辨率，是唯一能夠觀察骨細(xì)胞的方法[21]。生化指標(biāo)是指分析動物模型的血液或尿液，通過鈣、磷、鎂等元素或細(xì)胞因子的變化來推測骨代謝的情況，使實驗具有可持續(xù)性[22]。生物力學(xué)指標(biāo)可反映骨結(jié)構(gòu)和宏觀力學(xué)效應(yīng)的關(guān)系，間接反映骨礦鹽分部，骨小梁空間結(jié)構(gòu)，可借此評價骨折風(fēng)險[23]。

5 總結(jié)與展望

隨著臨床上糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用所帶來的一系列副作用越來越受到人們的重視，激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型在骨質(zhì)疏松方面的研究中也將起到越來越重要的作用。理想的骨質(zhì)疏松模型應(yīng)該是便于建立，易于操作且與人類骨質(zhì)疏松病理變化相似的，有助于我們對骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制、演變過程、病理改變進(jìn)行探索。目前，每一種骨質(zhì)疏松模型，乃至每一種模型的構(gòu)建方法，都有其特定的生理病理變化[6]。這就要求研究者們在明確自己的研究內(nèi)容和側(cè)重點后，選擇最合適的模型。

目前，植入緩釋藥物藥物是激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松模型最常用，也是最有效的構(gòu)建方法，近年來激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松模型多采用該種方法。它能夠有效地模擬臨床部病人持續(xù)接受糖皮質(zhì)激素治療的狀況，便于進(jìn)行臨床前研究，但操作較為復(fù)雜，實驗前，需選用特定種系的小鼠，并根據(jù)其年齡確認(rèn)藥物劑量，同時，其緩釋藥物獲得不易，價格昂貴；與植入法相比，飲水法價格低廉，操作簡易且無創(chuàng)，且干預(yù)后，也能達(dá)到預(yù)期的骨質(zhì)疏松效果，但由于每只小鼠飲水量存在差別，雖然可以根據(jù)糖皮質(zhì)激素的劑量依賴性，來對激素濃度進(jìn)行調(diào)整，但總體而言，實驗結(jié)果相對缺乏說服力；注射法給藥操作簡易，價格低廉，也便于對給藥量進(jìn)行控制，曾經(jīng)是激素誘導(dǎo)小鼠骨質(zhì)疏松最常用的方法，但與植入法相比，它無法做到持續(xù)性給藥，給藥具有一過性的特點，不適合進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床前實驗，近年來已逐漸被植入法所取代。

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Currentstatusofresearchonglucocorticoid-inducedmousemodelsofosteoporosis

LI Xiao-qun1， QIAN Jin2， SU Jia-can3,4*

(1.Graduate Management Unit, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2.Second Military Medical University Fourth Battalion of Naval Medicine, Shanghai 200433; 3.Department of Orthopedics, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai 200433. China-South Korea Biomedical Engineering Center, Shanghai 201802)

Glucocorticoid is a kind of steroids hormone secreted by the adrenal cortex zona fasciculate or artificially synthesized. It can mediate the synthesis and metabolism of carbohydrate, lipid and protein and has the function of inhibiting immune response and anti-inflammation, anti-toxic and anti-shock effects. However, long-term intake of corticostereoid hormone will result in bone loss, even severe osteoporosis, and increase the risk of fracture. As a result the research on the mechanisms of osteoporosis become more and more necessary. Now, according to the differences in establishment methods, there are three approaches, i.e. pellet implantation, drinking water and injection. As a result of the only partial similarity between different osteoporosis models and humans, there is a special application of each type of animal model of osteoporosis. The osteoporosis in glucocorticoid-induced model is mainly caused by modulating incretion, promoting bone absorption and inhibiting the osteoblast differentiation. In the meanwhile, compared with the other animal models, genes in mice are closer to humans, and they have many advantages in cost, gene and cell techniques. Therefore, glucocorticoid-induced mouse models of osteoporosis has a great significance in osteoporosis research. This article will review the establishment methods of glucocorticoid-induced mouse models of osteoporosis.

Glucocorticoid; Osteoporosis; Mouse; Model

李嘯群(1994-)，男，博士研究生，專業(yè)：臨床醫(yī)學(xué)八年制。E-mail： 958250331@qq.com

蘇佳燦(1976-)，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：骨質(zhì)疏松。E-mail： drsujiacan@163.com

R-33

A

1671-7856(2017) 12-0120-05

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.12.021

2017-06-03