頭孢丙烯的合成工藝研究

許盼盼

摘 要：由于頭孢菌素在臨床治療疾病中作為一種使用次數較多的藥品，當前已經隨著時間的發展到了第四代。而對于頭孢丙烯來說，屬于可以服用的藥品，能夠起到抗菌的作用。基于此，本文主要以7-APCA作為原料，與頭孢丙烯進行合成的工藝進行分析，從而得到相關合成路線，提供給相關人士，供以借鑒。

關鍵詞：頭孢丙烯；合成工藝；研究

由于頭孢丙烯可以在諸多疾病中使用，例如扁桃體炎、相關支氣管等疾病中有著顯著的療效。由于該藥品往往不會出現較大的不良反應，而且只有一小部分患者可能會出現惡心、頭痛的情況，但是卻不會出現死亡、身體長時間不舒服的情況。顯而易見的是，頭孢丙烯有著較多的優勢，例如安全、高效，因此在臨床實驗中應當得到大力的推廣。尤其是在最近幾年里，隨著國內市場規模的日益擴大，相關人員對頭孢丙烯加以開發有著良好的經濟效益，因此對頭孢丙烯的合成工藝加以探討是未來發展的必然趨勢。基于此，本文筆者主要以7-APCA和頭孢丙烯怎樣科學合成的方法進行研究，并提出相應的合成路線，提供給相關人士。

1 實驗準備

1.1 設備

含量測定：高效液相色譜法；儀器：高效液相色譜儀；色譜柱：C18（Agilent518905-902，5μm。4.6×250mm；流量：1.0mL/mmin；溫度：T=30℃。

1.2 實驗步驟

溶液配制精密取本品，置容量瓶中、流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻。

測定步驟進：進20μL樣品溶液，記錄色譜圖；按面積法計算7-安基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸的含量

2 對7-安基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸（7-APCA）進行合成及其結果

實驗人員需要在四個燒瓶里面添加3.58g（10mmol）的7-安基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸，并且還需要加入70mL的水，再接著放入0.636g（6mmol）的碳酸鈉，然后再將這幾種物質做好充分的攪拌，直到完全溶解即可。當已經溶解以后，這個時候實驗人員就需要繼續在燒瓶中放入同等數量的活性炭0.7g進行脫色。靜置一段時間以后，就可以獲得需要的濾液放置到30℃的地方，然后在添加PGA-4506g，接著再繼續放入1g（12mmol）的碳酸氫鈉，通過30℃的溫度下進行反應大概4h即可。當反應完畢以后就需要將其進行過濾得到需要的濾液，這個時候實驗人員需要使用濃鹽酸將得到的濾液過濾到pH=5的濃度值，放置到約為0～5℃的溫度中進行養晶2h；等到養晶結束以后開始過濾，濾餅第一步需要使用水進行清洗，然后再用丙酮進行洗滌，然后放置到45℃的地方進行真空干燥以后獲得1.82g的粉末，呈現出的收率為81.3%。實驗人員通過采取高效液相色譜儀器對得到的物質進行檢測，可以得知純度大概在99.2%的范圍，并且Z/E比率在92.3/7.7。

3 結論

對于PGA-450酰化酶來說，具有的酶解活性及其反應體系存在的溫度、相關pH值等有關因素都存在息息相關的聯系。所以，實驗人員在對酶解反應情況產生的影響進行觀察的時候需要從以下幾個方面進行分析：

（1）反應物和水的質量體積比對收率的影響

當酶解在進行反應的時候，使用的固定反應物大概為10mmol的7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸的用量，并且是在30℃的溫度下進行酶解4h，并且析晶調制到pH值等于5的環境下，這個時候實驗人員需要對反應物及其水對收率擦產生的影響進行觀察，所得結果請看表1。

從表中可以看出，當質量體積的比例是在1：20的情況下，所獲得的產品收率就會較高些；假如質量反應物無法得到充分的溶解，那么就沒有較高的收率；倘若體積在較大的情況下，那么獲得的產物就會處于部分溶解的狀態，這個時候析晶情況并不完整，同時也沒有較高的收率。

（2）堿量對反應收率的影響。實驗人員在進行酶解的前期階段，需要把7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸在相關作用的反應下進行充分的溶解。這個時候實驗人員往往會把碳酸鈉當作溶解的堿，并且固定的比例為1：20，得到的反應物質投料量控制在10mmol的條件下，實驗人員需要對放入碳酸鈉的用量對反應收率產生的影響進行詳細的觀察，從而得到相應的結果請看表2。

從表2中可以清楚的得知：實驗人員添加碳酸鈉用量逐漸增多的情況下，會促使7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸所存在的溶解程度不斷的提高。然而實驗人員也會對堿性對其結構帶來一定的影響考慮在內，并且獲得的收率也沒有發生顯著的變化，因此相關人員需要選擇當m（7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸）：m（碳酸鈉）=1：0.6的時候屬于最為合適的比例分配。

（3）反應值對酶解反應的影響

酶解反應過程中，控制溫度在℃一其他值均保持不變，考察酶解過程中值對反應的影啊。結果見表3。

從表3可以看出，隨著反應體系pH值的升高，反應時間逐漸縮短，收率也有所提高。但當pH值高于8.5的時候，所產生的收率有所降低。這是因為每種酶都有自己的最適宜的pH值，高于或低于此值酶解活性均會降低，本實驗將pH嚴格控制為7.5～8.0。

（4）反應溫度對反應時間和收率的影響

酶解反應過程中固定7-苯乙酰氨基-3-（（Z/E）-丙烯-1-基）-3-頭孢烯-4-羧酸的投料量為10mmol、浴比1：20，析晶Ph=5.0的條件下由檢測反應過程，考察了不同溫度對反應的影晌。

依據相關調查可以看出，隨著溫度的升高，反應時間逐漸縮短，收率有所提高。當溫度高于35℃時收直反而有所降低、在℃左右收直較高。這可能是由于PGA-450酞化酶在低于25℃時，活性小；在高35℃的時候，失活率升高，酶蛋白變性之故，所以反應溫度以30℃～35℃的范圍為佳。

以為GCLE作為起始原料，經Wittig反應，水解，酶解反應制備了7-APCA反應總收率為65.36%，與相關報道的收率相比提高了15%，相信在未來的道路上該工藝值得大力的推廣。

參考文獻

[1]鄒曉斌，薛峰，居沈貴.頭孢菌素羧基保護基的脫除方法研究進展[J].化工技術與開發，2009（09）.

[2]傅德才，狄蕊，李彬.頭孢菌素類抗生素的研究進展[J].河北師范大學學報，2006（06）.

[3]肖濤，張孝清，曹芳，田春梅，王錦堂.頭孢丙烯的合成[J].中國醫藥工業雜志，2004（07）.

[4]高磊，張撲，劉艷，肖永紅.頭孢丙烯臨床藥代動力學及藥效學研究[J].中國抗感染化療雜志，2003（04）.

[5]張漢波，段昌群.微生物對藥物的適應進化問題[J].國外醫藥（抗生素分冊），2002（02）.endprint