藥物合成結晶技術探討

湯春燕+楊斌+李麗麗+殷春錦

摘 要： 隨著醫(yī)藥行業(yè)的進步，藥物生產技術得到了有效的發(fā)展。藥物合成結晶，是一類關鍵的技術，主要是在藥物合成后，利用結晶技術，處理合成的藥物，保障藥品的醫(yī)療質量。藥物合成結晶，一直是醫(yī)藥行業(yè)比較關注的技術項目，直接關系到藥物的生產效益。由此，本文主要探討藥物合成結晶技術中的幾點內容。

關鍵詞： 藥物；合成；結晶；技術

藥物合成結晶，是醫(yī)藥制造中的核心技術，屬于醫(yī)學領域中的研究重點。結晶處理，是指藥物在飽和溶液從高溫到低溫過程中，逐漸析出的技術處理，獲取藥物合成的晶體。正常的溫度條件下，藥物活性有著明顯的不同，而藥物活性，決定了療效，藥物合成結晶技術，有利于提高藥物活性，去除藥物中的混合雜質，促使藥物能夠充分發(fā)揮對應的療效。

一、藥物合成結晶分析

藥物合成結晶的技術原理是固液分離，是指在藥物合成后，采用結晶處理的方法，分離溶液中的藥物成分。藥物合成結晶技術具有精細化的特征，通過結晶，分離并提純合成的藥物，提高藥品的藥效。制藥工業(yè)對藥物純度的要求逐漸提高，與此同時也增加了藥物結晶時的技術壓力，在藥物合成結晶技術實踐的過程中，必須嚴格按照結晶技術的規(guī)范，實行藥物的結晶生產，保障藥品的質量和有效性，體現(xiàn)藥物合成結晶的技術作用。

二、藥物合成結晶過程

本文以某藥物合成結晶為例，探討結晶的過程，主要從溶解度曲線、介穩(wěn)區(qū)寬度以及結晶動力學3個方面進行分析，如下：

1、測定溶解度曲線

藥物合成結晶技術中的溶解度曲線，通過測定的方法，選擇適合結晶的溶解度[1]。該案例中，需要專門測定出溶解度曲線，取三角瓶，加入溶劑，密封，在恒溫水浴條件下，實行測定。測定期間，溶劑使用過量，待固液相平衡后，靜止24h，用滴管吸取溶液上層的飽和清液，滴入到量瓶內，經過稀釋，定容后，測定吸光度，計算溶劑含量，繪制溶解度曲線。

2、測定介穩(wěn)區(qū)寬度

藥物合成結晶過程中，介穩(wěn)區(qū)寬度，用于研究結晶時溶液過飽和度和結晶體的關聯(lián)。介穩(wěn)區(qū)寬度，實際是指結晶體中，超溶解度曲線到溶解度曲線的距離，將其作為界限，可以保障結晶的穩(wěn)定性，以免藥物合成結晶出現(xiàn)不穩(wěn)定的操作，保障藥物合成結晶的質量。藥物合成結晶的過程中，很容易受到晶體、溫度、攪拌力度等因素的影響，測定出介穩(wěn)區(qū)寬度，有利于提高藥物合成結晶的水平。測定時，選擇藥物合成結晶時使用的飽和溶液，放置到三角瓶內，同樣采用水浴的條件，調節(jié)冷卻水，控制溫度變化的速率，飽和溶液要在高于恒定溫度的條件中，恒溫維持10min，之后快速冷卻，冷卻到飽和溫度時，要把相同藥物結晶體，放入到溶液內，待溶液溢出大量晶體時，記錄冷卻的溫度數(shù)據(jù)，該溫度與飽和溫度的最大差值，可以繪制出超溶解曲線，根據(jù)溶解度曲線，測定出介穩(wěn)區(qū)寬度。

3、研究結晶動力學

藥物合成結晶技術中，懸浮密度、過飽和度、粒度，是研究結晶動力學的三要素，在此基礎上，才能保障藥物合成結晶的速率及穩(wěn)定性[2]。懸浮密度，是指在單位體積的溶液中，可析出的藥物結晶體質量綜合，其決定著藥物合成結晶的速率，上述案例中，專門把懸浮密度，做為藥物合成結晶的重點，參考測定的數(shù)值，控制藥物合成結晶的過程，確保藥物合成結晶處于最佳的狀態(tài)。過飽和度，用于研究藥物合成晶體在結晶時的溶液體系，以此來確定結晶所用的溶液。案例內，測定藥物合成結晶粒度參數(shù)時，采用粒度分析儀，直接檢測出藥物結晶體的力度大小，以及結晶時的分布狀態(tài)。

三、藥物合成結晶技術

1、結晶技術

制藥行業(yè)中，藥物合成結晶技術，可以分為兩種技術方法，分別是近平衡態(tài)結晶和遠平衡態(tài)結晶。

近平衡態(tài)結晶，是指在近平衡態(tài)的條件下，為藥物合成提供結晶機制。在近平衡態(tài)條件下，藥物合成后，經過結晶技術處理后，可以是非均勻的結晶體，也可以是均勻的結晶體。藥物合成結晶的空間區(qū)域中，均勻的結晶體的出現(xiàn)概率相同，能夠均勻排列，實際近平衡態(tài)條件中，藥物合成結晶受到多項因素的影響，很難出現(xiàn)均勻結晶，基本是不均勻的結晶狀態(tài)，藥物合成結晶時，需要借助外部質點，如：容器壁，促使藥物結晶體，能夠依附到介質表面，藥物結晶體，可以逐層排列在介質表層。藥物合成結晶時，重點考慮外部質點的影響，一般情況下，為了提高藥物合成結晶的技術水平，會選擇粗糙的界面體，促進藥物結晶體的生長，如果想要獲取光滑的結晶藥物，可以采用細膩的介質。

遠平衡態(tài)結晶，打破了平衡狀態(tài)的結晶體系，具有足夠的穩(wěn)定性[3]。例如：藥物合成結晶技術中，采用高飽和度的生長體系，結晶前期，根據(jù)藥物合成的狀態(tài)，向生長體系中，填充溶質，溶質會破壞原有的平衡態(tài)，溶質的濃度變化，改變了生長周期，隨著溶質周期變動，生長體系的表層張力也出現(xiàn)了變化，產生了結晶的作用力，藥物結晶體，會在周期張力的作用下，向著遠離生長體系中心點的位置移動，整體向外擴散，在生長體系范圍內發(fā)生的擴散，會帶動藥物結晶后的小晶體運動，形成大量的結晶體。

2、技術控制

藥物合成結晶技術受到很多因素的干擾，容易破壞結晶體的藥效，采取技術控制的方法，把控藥物合成結晶的過程，從結晶技術的根本出發(fā)，優(yōu)化結晶的過程。技術控制，也就是優(yōu)化的過程，匯總影響藥物合成結晶的因素，調整并優(yōu)化此類因素，避免其影響結晶的過程，盡量為藥物合成結晶，提供近平衡態(tài)的條件，加快結晶成核的效率，近平衡態(tài)促進結晶成型，而遠平衡態(tài)會改變設置的聚集方式，因此，采用技術調優(yōu)的方法，控制結晶的過程，提高藥物合成結晶的效率和質量。

3、新技術應用

藥物合成結晶的技術種類很多，在制藥行業(yè)的發(fā)展帶動下，藥物合成結晶中出現(xiàn)了新技術，比較常見的有準乳化結晶技術，此類新技術，為藥品合成結晶，提供了非均勻的成核方式，促使溶液分散后，在連續(xù)液體中，析出藥品合成的晶體。藥物合成結晶的新技術中，逐漸出現(xiàn)了微重力結晶、高通量結晶等方法，主要是提高藥物合成結晶的速率，保障藥物合成后結晶處理的效果。

結束語：

藥物合成后的結晶處理，屬于不能忽視的技術，在制藥過程中，應該意識到藥物合成結晶的重要性。結晶技術在藥物合成后，有利于獲取純品藥物，在藥物合成結晶技術中，積極引入先進的科學技術，以此來提高藥物合成結晶的水平，保障藥物合成結晶的高效性，滿足制藥行業(yè)的基本需求。

參考文獻

[1]周志茂.氨噻肟酸結晶過程研究[D].北京化工大學，2011.

[2]羅斌.抗腫瘤藥物氯尼達明的合成及其結果晶過程研究[D].重慶大學，2006.

[3]闞曉臣.淺談藥物合成結晶技術分析與探討[J].生物化工，2016，2（02）：69-70+73.endprint