5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸的合成研究

王先恒，趙長闊，鐘 艷，黃 梅，袁 智，曹 穎，徐 浪

（遵義醫學院藥學院，貴州 遵義 563099）

5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸的合成研究

王先恒，趙長闊*，鐘 艷，黃 梅，袁 智，曹 穎，徐 浪

（遵義醫學院藥學院，貴州 遵義 563099）

以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應得到2-甲基-3-氧代-丁醛2(酮酯縮合)、與氰基乙酰胺縮合成5，6-二甲基-3-氰基-2-羥基吡啶3、氰基水解得到5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1，總收率為30.1%。

2-丁酮；縮合；合成；5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸

煙酸以及2-吡啶酮是一類重要的醫藥合成中間體[1-2]，例如水溶性的維生素B3以及煙酰胺，是人體必需的維生素，輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，參與體內脂質代謝，就是最簡單的煙酸結構[1，3-4]；治療特發性肺纖維化，對肺、腎、心臟、肝臟等器官纖維化也有很好療效的藥物吡非尼酮就含有2-吡啶酮的結構[5-6]。隨著藥理研究的深入開展，發現從真菌或其代謝產物中分離得到3-羧酸-2-吡啶酮衍生物結構顯示出很好的生物活性[7-8]：例如，從山毛櫸樹枯葉中的冬青生菌MFC-870中分離得到冬青生菌素H（Ilicicolin H），具有抗炭疽桿菌活性[9]；從白僵菌屬真菌的二級代謝產物中分離得到的Tenellin也具有較強的生物活性[7]。

此類活性天然產物的結構修飾或模擬也吸引了很多化學及藥物工作者的關注，并也獲得了活性較多的新化合物[10]。

5，6-二甲基-3-羧基-2-吡啶酮（化合物 1），是一種3-羧酸-2-吡啶酮衍生物，多篇文獻中公開了包含此片段的活性物質[11-12]。Chen在PCT專利文獻WO2007129195A2中公開了包含化合物1的活性結構，通過調節JNKs激酶 （c-Jun N-ter minal Kinases），降低胰島素分泌的葡萄糖閾值，從而降低血糖值[11]；Yamagishi在 PCT專利WO2011058766A1中公開了包含化合物1的TTX-S通路抑制劑，主要用于治療TTX-S通路有關的腦神經或精神失調[12]。

5，6-二 甲 基-3-羧 基-2-吡 啶 酮 （5，6-Dimethyl-2-oxo-1，2-dihydro-pyridine--3-carboxylic acid，1）， 也稱為 5，6-二甲基-2-羥基煙酸；CAS No.為51727-05-0。對于化合物1，文獻報道的合成路線不多：僅Dornow[13]報道了以5，6-二甲基-2-氨基煙酸胺a為原料，與亞硝酸鈉在H2SO4溶液中反應得到化合物1，收率為60%；反應通過水解酰胺鍵，以及將吡啶環上連接的氨基通過重氮化及水解重氮鹽得到羥基。3-氧代丁醛與丙二酸衍生物c在乙醇溶劑中環合得到6-甲基-2-氨基煙酸胺 c（a的類似物）。

Scheme 1 5，6-二甲基-2-羥基煙酸3的合成路線[13]

朱卓越等[14]報道了以丙二醛、2-腈基乙酰胺為起始原料，通過胺化得到2-羥基-3-氰基吡啶（f），丙二醛通過將10%HCl溶液滴加入甲醇縮丙二醛中現場制備，三乙胺中和HCl后，與2-腈基乙酰胺在加熱條件下環合得到2-羥基-3-氰基吡啶f，通過氧化鋁柱層析以59%的收率得到目標產物。

Scheme 1 2-羥基-3-氰基吡啶e的合成路線[14]

由于Dornow[13]報道的路線中原料a不易制備，且反應需要用到重氮化反應，用到大量硫酸，三廢處理困難，同時該反應不適合其它3-羧酸-2-吡啶酮類似物的合成。因此，參考以上2-羥基-3-氰基吡啶3的合成方法[14]，發展了一條以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應、與氰基乙酰胺縮合成吡啶環、氰基水解得到5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸（1）的合成路線。

1 材料與儀器

2-丁酮、NaH （60%的礦物油）、氰基乙酰胺（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；甲酸乙酯、乙二醇二甲醚、乙醚、冰醋酸、哌啶、乙醇、濃硫酸（化學純，成都市科龍化工試劑廠）；硅膠薄層板（青島海洋化工廠）；蒸餾水（自制）。

Varian 400 MHz核磁共振波譜儀 （TMS作內標，安捷倫科技有限公司）；電熱恒溫鼓風干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司，DMG-914M型）；LC-10ATVP型高效液相色譜儀（日本島津公司）；暗箱三用紫外分析儀 （上海司樂儀器有限公司，81-2型）。

2 合成方法與討論

2.1 化合物1的合成路線

以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應得到2-甲基-3-氧代-丁醛 2（酮酯縮合）、與氰基乙酰胺縮合成5，6-二甲基-3-氰基-2-羥基吡啶 3、氰基水解得到 5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1，總收率30.1%。

2.1.1 2-甲基-3-氧代丁醛2的制備

將 2-丁酮（20.0 g，278 mmol）、甲酸乙酯（22.6 g，305 mmol）和干燥的乙二醇二甲醚150 mL置于圓底燒瓶中，冰水浴中向混合物緩慢加入NaH（60%，12.2 g，305 mmol）的乙二醇二甲醚（50 mL）溶液中，滴加時間在1 h以上。然后將反應液緩慢升至室溫，并在室溫下攪拌過夜。停止反應，將乙醚150 mL倒入混合物中，有淺黃色固體沉淀析出；過濾收集固體，用乙醚洗滌，得到化合物3 21.8 g，收率為79%。

2.1.2 2-羥基-5，6-二甲基吡啶-3-腈3的制備

將氰基乙酰胺（17.6 g，210 mmol），哌啶乙酸鹽 （通過向乙酸2 mL中加入哌啶和水6 mL制備，直到混合物呈堿性）和水100 mL置于圓底燒瓶中，然后加入化合物 3（21.0 g ，210 mmol）。 將所得混合物加熱回流3 h，然后冷卻至室溫。將混合物于攪拌下加入乙酸酸化，直到混合物呈酸性，濾出固體。過濾得到粗產品，將粗品用乙醇及水的混合溶劑重結晶，得到目標產物3（12.7 g，41%）。

2.1.3 5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1的制備

將化合物 3 （11.5 g，78 mmol） 和稀硫酸（50%，w/w，65 mL）的混合物在油浴150℃下加熱2 h。停止反應，經反應液冷卻至室溫，倒入100 mL水中，攪拌，得到黃色沉淀。過濾收集固體產物，洗滌和干燥，得到粗產品。將粗產品用乙酸做溶劑進行重結晶，得到純品的化合物1 12.1 g，為灰白色固體，收率93%。1H NMR （300 MHz，DMSO-d6） δ 2.10 （s， 3H）， 2.32 （s， 3H）， 8.19（s， 1H）， 13.22 （s， 1H）；LC-MS 168 （MH）+;HPLC： ＞95% （Purity）.

2.2 討論

2.2.1 縮合反應

我們采用了不含α-氫的甲酸乙酯和2-丁酮在堿的作用下發生縮合反應。并對不同的堿及溶劑進行了一定的優化，最終發現在NaH作用下，以DME為溶劑，以76%的較高收率得到中間體化合物2，如下Scheme 3所示[12]。

Scheme 3 化合物2的合成法[12]

表1 常規條件下制備化合物2的工藝優化Table 1 Process optimization for preparation of compound 1 under normal reaction condition

參照2-羥基-3-氰基吡啶的合成方法，將2-

2.2.2 成環反應甲基-3-氧代丁醛2與氰基乙酸胺反應，在哌啶乙酸鹽催化下，回流3 h得到期望的化合物3，不過，該反應收率不高，經過優化后也只有41%。

2.2.3 水解反應

表2 在正常反應條件下制備化合物1的工藝優化Table 2 Process optimization for preparation of compound 1 under normal reaction condition

氰基的水解反應在酸性和堿性條件下都可以進行，我們進行了簡單的工藝條件優化，結果發現，2-羥基-5，6-二甲基吡啶-3-腈3在50%的硫酸條件下，油溫150℃，加熱反應2 h，以93%的收率得到目標化合物。

3 結論

以2-丁酮為起始原料，依次與甲酸乙酯反應得到2-甲基-3-氧代-丁醛2（酮酯縮合）、與氰基乙酰胺縮合成5，6-二甲基-3-氰基-2-羥基吡啶3、氰基水解得到 5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸1，總收率為30.1%。

[1] 關靜，霍艷艷，董春嬌.煙酸類藥物的研究進展[J].沈陽醫學院學報，2011，13（2）：110-112.

[2] 張明峰，呂志良，李科.2-吡啶酮類衍生物的生物活性及合成方法的研究進展[J].藥學實踐雜志，2012，30（4）： 248-253.

[3] 趙水平.煙酸類調脂藥物研究進展[J].臨床藥物治療雜志， 2010，8（2）：5-8.

[4] 李鐘玉，李臨生.煙酸、煙酰胺的研究進展[J].化工時刊， 2003，17（2）：6-9.

[5] 陳鈺清，閆永吉，仇美華，等.吡非尼酮抗纖維化作用的研究進展[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（5）：1-7.

[6] 邵明香，王維亭，趙專友，等.抗肺纖維化新藥吡非尼酮[J].現代藥物與臨床， 2013， 28（3）： 409-414.

[7] 趙圣印，黃婧，程健，等.4-羥基-2-吡啶酮類化合物的合成研究進展[J].有機化學，2012，32（4）：651-660.

[8] 唐玉敏，李晶，趙圣印.4-羥基-2-吡啶酮類天然生物堿的研究進展[J].有機化學，2011，31（1）：9-21.

[9] Hayakawa S，Minato H，Katagori K.Ilicicolins，antibiotic from cylindrocaldium ilicicola[J].J Antibiot， 1971， 24：653-654.

[10]辛偉翔，潘淼，趙圣印.4-羥基-2（1H）-吡啶酮-3-甲酰胺類冬青生菌素類似物的合成與生物活性[J].化學研究， 2015，26（2）： 153-157.

[11]Chen P，Hong Y，Humphries P S，et al.4-Pyrimidine-5-aminopyrazole compounds as JNK modulators and their preparation，pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases ：WO，2007129195A2[P].2007-11-15.

[12]Yamagishi T，Arano Y，Morita M，et al.Aryl carboxamide derivatives as TTX-S channel blockers，and use thereof：WO，2011058766 A1[P].2011-05-19.

[13]Dornow A，Neuse E.The reaction of amidines with β-dicarbonyl compounds[J].Chemische Berichte， 1951，84：296-304.

[14]朱卓越，黃淑芳.3-溴-1，6-萘啶-5 （6H）-酮的合成[J].華中師范大學學報（自然科學版），2012，46（4）：432-434.

Research on Synthesis of 5，6-Dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridine-3-carboxylic acid

WANG Xian-heng，ZHAO Chang-kuo*，ZHONG Yan，HUANG Mei，YUAN Zhi，CAO Ying，XU Lang
（School of Pharmacy， Zunyi Medical University， Zunyi，Guizhou 563099，China）

Starting from 2-butanone，5，6-dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridine-3-carboxylic acid 1 was synthesized through 3 steps， in turn reacted with ethyl formate， then cyanoacetamide to form pyridine ring through condensation，and finally hydrolysis of the cyano group.Total yield of the target compound was 30.1%.

2-butanone;condensation;synthesis;5，6-dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridine--3-carboxylic acid

1006-4184（2017）11-0024-04

2017-08-24

貴州省科技合作計劃項目（黔科合LH字[2014]7545號）；貴州省科技合作計劃項目（黔科合LH字[2015]7531號）；遵義醫學院博士啟動資金（[2013]F-633）。

王先恒（1978-），女，貴州遵義人，博士，副教授，研究方向：新藥設計與合成、臨床藥學研究等。

*通信作者：趙長闊，E-mail：zhaochangkuo@163.com。