烷基苯芐位溴代反應(yīng)試劑研究進(jìn)展

施 陽(yáng)，李堅(jiān)軍

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，浙江 杭州 310014）

烷基苯芐位溴代反應(yīng)試劑研究進(jìn)展

施 陽(yáng)，李堅(jiān)軍*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，國(guó)家化學(xué)原料藥合成工程技術(shù)研究中心，浙江 杭州 310014）

介紹了芐位溴代烷基苯的幾種溴代試劑。對(duì)溴酸鹽、N-溴代丁二酰亞胺、三溴化硼、1,3,4,6-四溴-3α,6α-二苯基甘脲等溴代試劑的取代反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)敘述，并在最后提出了一種新型溴代方法。比較了幾種溴代試劑的優(yōu)缺點(diǎn)及其適用范圍。認(rèn)為管式反應(yīng)作為一種新型的強(qiáng)化技術(shù)應(yīng)用于烷基苯芐位溴代反應(yīng)中，具有操作簡(jiǎn)單、安全性穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，符合綠色化學(xué)發(fā)展方向，有著較大的工業(yè)化價(jià)值。

芐位溴代；綠色化學(xué)；研究進(jìn)展

有機(jī)鹵化反應(yīng)是有機(jī)合成中的一類(lèi)重要反應(yīng)。通過(guò)鹵化反應(yīng)在分子中引入鹵素可增強(qiáng)分子的極性，從而使有機(jī)分子，特別是烷烴C-H鍵得到活化[1]。其中，因溴化的選擇性較好、產(chǎn)物活性較高，在醫(yī)藥及中間體的合成過(guò)程中實(shí)際應(yīng)用價(jià)值大。

烷基苯及其衍生物芐位溴代在有機(jī)合成中有很重要的地位。它們經(jīng)常被用作合成重要有機(jī)化合物的起始原料，被廣泛應(yīng)用于Suzuki-Miyaura反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Hiyama反應(yīng)、Stille反應(yīng)等。在醫(yī)藥、染料、阻燃劑、滅火劑等各方面有廣泛的用途。因此，尋找一種綠色的溴代試劑以及溴代方法迫在眉睫，在保證工業(yè)生產(chǎn)正常運(yùn)行的情況下實(shí)現(xiàn)資源的循環(huán)利用，最終實(shí)現(xiàn)構(gòu)筑環(huán)境友好型社會(huì)的目標(biāo)[2]。

本文主要介紹了溴代反應(yīng)試劑的研究，并且在最后提出溴代新方法，對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)和應(yīng)用前景做了展望。

1 溴代反應(yīng)試劑的研究

溴代反應(yīng)經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程，接下來(lái)將對(duì)溴代反應(yīng)試劑進(jìn)行介紹。

1948年，Djerassi[3]等報(bào)道了以N-溴代丁二酰亞胺（NBS）為溴代試劑的Wohl-Ziegler反應(yīng)。文中曾提到甲苯的溴代反應(yīng)，在四氯化碳（CCl4）溶劑中，自由基引發(fā)劑作用下回流反應(yīng)得到芐溴產(chǎn)物，收率約為64%。NBS溴代時(shí)其選擇性較高，但反應(yīng)中使用CCl4作為溶劑，毒性相對(duì)較大，同時(shí)溴代試劑的成本高，工業(yè)化應(yīng)用當(dāng)中局限性較大。如圖Scheme 1所示。

Scheme 1

單質(zhì)溴在溴代反應(yīng)中是最為常見(jiàn)的溴源，有研究表明，未活化的二氧化錳對(duì)于烷烴的單溴代反應(yīng)有較好作用。李超忠團(tuán)隊(duì)[4]、Ravi[5]、Mathew[6]團(tuán)隊(duì)等研究了大量烷烴、環(huán)烷烴、芳烷等底物的單溴取代反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)烷烴的單溴取代收率很好，達(dá)97%～100%，當(dāng)烷烴鏈增長(zhǎng)時(shí)，取代效率降低。研究芳烷取代過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)主要得到芐位一溴取代產(chǎn)物，取代效率高達(dá)98.5%～100%，選擇性好。溴廉價(jià)易得，在工業(yè)上有較好應(yīng)用，但是單質(zhì)溴毒性較大，易揮發(fā)，易產(chǎn)生污染。如圖Scheme 2所示。

Scheme 2

浙江工業(yè)大學(xué)高建榮團(tuán)隊(duì)[7]研究了以氫溴酸與雙氧水為氧化溴化試劑的甲苯的氧化溴代。在60 W白熾燈光照下室溫反應(yīng)10 h，得主要產(chǎn)物芐溴的收率為69.9%，氧化產(chǎn)物苯甲醛為1.3%。該方法具有高的溴原子利用率和污染小等特點(diǎn)。溴化氫氣體通入反應(yīng)體系中過(guò)程一旦造成泄露，可引起皮膚、粘膜的刺激或灼傷，安全性較低。

如圖Scheme 3所示。

Scheme 3

1998年，日本關(guān)西大學(xué)Yasutaka團(tuán)隊(duì)[8]用NaBrO3/NaHSO3進(jìn)行甲苯及其同系物的芐位溴化反應(yīng)。在甲苯的溴代反應(yīng)中，用乙酸乙酯作溶劑，分別配置NaBrO3與NaHSO3水溶液并向體系中滴加，室溫下攪拌4 h，得到芐溴的收率為72%，副產(chǎn)物占比28%。該反應(yīng)中使用的溴源為溴酸鹽，毒性較低，溶劑環(huán)保；但選擇性差、副產(chǎn)物較多、分離困難等因素導(dǎo)致反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性低，仍有待改進(jìn)。如圖Scheme 4所示。

Scheme 4

印度奧斯曼尼亞大學(xué)中央電化學(xué)研究所Raju課題組[9]報(bào)道了電化學(xué)法進(jìn)行烷基苯的溴代反應(yīng)。文中以NaBr為溴源進(jìn)行甲苯及其同系物的取代反應(yīng)，在溴化鈉水-氯仿（60%）溶液以及催化量的HBr存在下，鉑電極單室內(nèi)進(jìn)行電解反應(yīng)，得到具有較高區(qū)域選擇性的芐溴，收率為48%～95%。較之前的方法，該路線(xiàn)所需反應(yīng)溫度低，選擇性高；但底物連接有供電子基時(shí)會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)收率急劇下降，且電解方法較之常規(guī)方法復(fù)雜，難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。如圖Scheme 5所示。

Scheme 5

長(zhǎng)崎大學(xué)Kazutaka等[10]以二溴海因（DBDMH）作為溴源進(jìn)行烷基苯的芐位溴取代研究。甲苯：DBDMH=1∶0.5，加入Lewis酸作為催化劑，室溫下攪拌2 h反應(yīng)，可以得到39%～86%不等的單取代產(chǎn)物。對(duì)比多種Lewis酸，發(fā)現(xiàn)使用ZrCl4時(shí)芐位單溴代產(chǎn)物收率最高，達(dá)86%，替換為三氟甲磺酸、三氟甲磺酸氨等則主要生成芳環(huán)上的溴取代產(chǎn)物。該路線(xiàn)中，生成的產(chǎn)物較復(fù)雜，除了二溴產(chǎn)物外，同時(shí)還會(huì)生成苯環(huán)溴取代產(chǎn)物，加大了分離難度。如圖Scheme 6所示。

Scheme 6

臺(tái)灣國(guó)立交通大學(xué)林元彬教授團(tuán)隊(duì)[11]以三溴化硼為溴代試劑，四氯化碳作為溶劑，對(duì)甲苯及其取代物進(jìn)行了芐位溴取代研究。以甲苯為例，物質(zhì)的量投料甲苯：BBr3=1∶1.2，25℃下攪拌反應(yīng)48 h，最終產(chǎn)物中芐溴占比96%，原料占比4%，未見(jiàn)二溴代產(chǎn)物。甲苯上連接有吸電子基時(shí)，吸電子性能越強(qiáng)，單取代產(chǎn)物的收率越低，當(dāng)取代基為氰基時(shí)，收率僅為41.7%。該方法操作簡(jiǎn)便，條件溫和，選擇性高，控制反應(yīng)條件可以得到單溴甲取代產(chǎn)物，無(wú)多溴及芳環(huán)溴化副產(chǎn)物。該反應(yīng)需要48 h，工業(yè)化中生產(chǎn)周期長(zhǎng)，產(chǎn)能低。如圖Scheme 7所示。

Scheme 7

Florian 團(tuán)隊(duì)[12]提出以 1，3，4，6-四溴-3α，6α-二苯基甘脲（TBDGA）作為溴源進(jìn)行芐位取代反應(yīng)。研究了甲基苯、甲基取代雜環(huán)和甲基-雙-雜環(huán)等作為底物的溴代反應(yīng)，建立反應(yīng)模型，對(duì)TBDGA溴代進(jìn)行五大因素的優(yōu)化。最后以CCl4作為溶劑、AIBN作為自由基引發(fā)試劑進(jìn)行溴代實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)甲苯為底物時(shí)得到99%的芐溴，間、對(duì)二甲苯為底物則會(huì)生成大量的1，1-二溴甲基取代苯。在甲苯的芐位取代中，使用TBGDA作為溴源能夠得到高選擇性的產(chǎn)物，反應(yīng)效率高；間、對(duì)二甲苯為底物則會(huì)生成大量的1，1-二溴甲基取代苯。該工藝中溴代試劑復(fù)雜，目前僅適合實(shí)驗(yàn)室研究。如圖Scheme 8所示。

Scheme 8

2 管式溴代反應(yīng)的研究

2014年，David等[13]曾嘗試管式溴代反應(yīng)，用NBS作溴代試劑進(jìn)行反應(yīng)，以原料：NBS=1∶1.05，在不同溶劑以及光源種類(lèi)下進(jìn)行芐位溴代反應(yīng)，最終選定乙腈作為反應(yīng)溶劑，25 W節(jié)能燈作為光源進(jìn)行溴代反應(yīng)，最終目標(biāo)產(chǎn)物的收率大幅提升，大大優(yōu)化了反應(yīng)進(jìn)程，縮短了反應(yīng)時(shí)間，但選擇性上稍有不足。該反應(yīng)中使用的溴代試劑為NBS，價(jià)格較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。如圖Scheme 9所示。

Scheme 9

3 結(jié)語(yǔ)

溴芐類(lèi)物質(zhì)是重要的精細(xì)化工基礎(chǔ)原料，其下游產(chǎn)品達(dá)上千種，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、感光、電子、日化、食品、添加劑、化工助劑等多個(gè)領(lǐng)域。目前的方法對(duì)于芐位溴代來(lái)說(shuō)都存在著反應(yīng)物有毒有害、產(chǎn)生較多廢棄物及反應(yīng)條件苛刻等諸多問(wèn)題。最終的管式方法應(yīng)用于該反應(yīng)，具有操作簡(jiǎn)單、大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，有效控制副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高反應(yīng)收率，可以實(shí)現(xiàn)精確控制反應(yīng)的溫度以及反應(yīng)物料按照精確的配比進(jìn)行混合等優(yōu)點(diǎn)。但是其使用的溴代試劑不適合工業(yè)化生產(chǎn)，相信隨著研究的不斷深入，在接下來(lái)的研究中，肯定會(huì)有更加綠色且適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法被報(bào)道。因此，縮小我國(guó)在溴資源深加工生產(chǎn)方面與國(guó)際水平的差距，對(duì)于滿(mǎn)足市場(chǎng)需求，提高經(jīng)濟(jì)效益，增強(qiáng)面向國(guó)外市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)能力，都具有十分重要而深遠(yuǎn)的意義。

[1] 化工百科全書(shū)編輯委員會(huì).化工百科全書(shū)[M].第10卷.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1998.

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The Synthesis Research Progress of Benzyl Bromation Reagents of Alkyl Benzene

SHI Yang，LI Jian-jun*
（National Engineering Research Center for Process Development of Active Pharmaceutical Ingredients，College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Several brominated reagents of benzyl bromation of alkyl benzene were briefly introduced.The substitution reactionof brominated reagents such as bromide，NBS，boron tribromide，1，3，4，6-tetrabromo-3α，6α-diphenylglycoluril were described in detail，and a new bromination methods was mentioned at the end of this paper.Analyzed the advantages and disadvantages and application range of those brominated reagents.It was believed that the use of tubular reaction in benzyl bromation of alkyl benzene may have the advantages of simple operation and good stability，This method is in line with the direction of the development of green chemistry and has a great value in industrial applications.

benzyl bromation；green chemistry；research progress

1006-4184（2017）11-0038-04

2017-04-13

施陽(yáng)（1991-），男，在讀碩士，主要從事藥物中間體合成研究。

* 通訊作者：李堅(jiān)軍，教授,E-mail：lijianjun@zjut.edu.cn。