苯并異硒唑酮類化合物的合成研究進展

張 正，侯 衛，阮奔放

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

苯并異硒唑酮類化合物的合成研究進展

張 正，侯 衛，阮奔放*

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

苯并異硒唑酮類化合物是一類重要的具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎等生物活性和低毒性化合物，因此受到廣泛關注，但目前苯并異硒唑酮類化合物合成方法不多，而且效果也不好。本文以起始原料分類，對苯并異硒唑酮類化合物的合成路線進行綜述。

苯并異硒唑酮；合成；綜述

0 前言

苯并異硒唑酮類化合物最早在上世紀20年代就被發現，但直至最近十幾年它才因被發現具有非常好的谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）抗氧化活性而被廣泛深入研究，其抗腫瘤和抗微生物活性也逐漸引起了人們的重視。如依布硒啉被發現具有抗腫瘤和抗微生物等活性，可以通過對硫氧環蛋白還原酶活性的抑制，從而實現藥效作用[1]，在進一步對依布硒啉的生物活性研究中發現依布硒啉同時具有優秀的谷氨酰胺酶抑制活性[2]。曾慧慧等[3]發現了創新抗腫瘤藥物乙烷硒啉，目前已進入二期臨床研究。陳寶泉等[4]將苯并異硒唑酮分子與1，3，4-噻二唑進行接枝，合成了一系列新化合物，在生物活性測試中發現對MCF-7、SSMC-7721和A549這三種癌細胞均有增殖抑制效果，且表現出一定的選擇性。

苯并異硒唑酮類化合物由于其優秀的生物活性，在醫藥領域和藥理學領域上備受矚目，然而對其合成方法的研究卻相對較少，這可能是由于硒元素作為氧族元素的一員有較大的體積并存在空的d軌道，這增加了與較小體積的氮元素的弱軌道重疊幾率，導致了與氮原子形成的成鍵分子軌道較弱，容易斷裂，故氮-硒鍵的形成比較困難[5]。

本文以起始原料分類，對苯并異硒唑酮類化合物的合成方法進行綜述和評價。

1 合成方法

1.1 以鄰氨基苯甲酸為原料

Welter等人[6]報道了以鄰氨基苯甲酸為原料，與亞硝酸鈉在酸性條件下形成重氮鹽，再與二硒化鈉發生親核取代反應生成聯硒中間體，而后在氯化亞砜中以DMF為催化劑得到2-硒氯苯甲酰氯，最終與胺縮合環化合成了一系列苯并異硒唑酮類化合物，反應總產率42%～55%（Scheme 1）。這也是使用最為廣泛的苯并異硒唑酮類化合物的合成方法之一，該方法具有底物適應范圍廣泛、安全性高等優點，但反應步驟較多，反應時間較長。

1.2 以苯甲酰胺類化合物為原料

Engman等人[7]報道了以苯甲酰胺類化合物為原料，通過正丁基鋰進行鄰位鋰化反應，并與硒粉在冰浴下反應，將硒原子插入碳-鋰鍵之間，最后嘗試了 Br2、I2、FeCl3、CuBr2等氧化劑將其環合得到產品，研究發現CuBr2的環化效果最好，總產率約 50%（Scheme 2）。 Oppenheimer等人[8]對此方法進行了改進，在第一步反應中以二異丙基氨基鋰和正丁基鋰作為鋰化試劑在0℃下反應，使總產率提升至68%（Scheme 2）。Zade等人[9]嘗試直接使用SeCl2對鄰位鋰化中間體進行環合，最終取得成功并縮短了反應步驟，但產率僅有40%（Scheme 2）。本方法無需對反應中間體進行分離純化即可直接得到目標產物，操作簡便，反應時間短。

Scheme 1

Scheme 2

Fong等人[10]基于 Engman等人[7]的部分工作上，先將苯甲酰胺類化合物鄰位鋰化，再與硒粉反應，反應結束后加入鐵氰化鉀水溶液即可分離出聯硒中間體，聯硒化合物通過二叔丁基過氧化物或過氧化苯甲酰以及氯苯發生分子內均裂取代，最終得到苯并異硒唑酮類化合物，總產率46%～51%（Scheme 3）。

Scheme 3

Fong等人[11]同樣以苯甲酰胺類化合物為原料，經鄰位鋰化并與二芐基二硒醚反應，再與光氣室溫下攪拌24 h轉化為對應的氯化亞胺，不經分離純化直接與1-羥基吡啶硫酮鈉鹽生成PTOC（pyridine-2-thioneoxycarbonyl）酰亞胺，在 200 W低壓汞燈照射下即可得到目標產物，反應總產率36%～58%（Scheme 4）。

Scheme 4

1.3 以鄰位鹵代的苯甲酰胺類化合物為原料

Balkrishna等人[12]以2-鹵代苯基酰胺類化合物為原料，DMF為溶劑，在110℃下加入鄰菲羅啉、硒粉、碳酸鉀，經碘化亞銅催化一步生成終產品，反應產率最高可達96%（Scheme 5）。其中原料中取代基為碘基時反應速度最快，取代基為溴基則需延長反應時間，但收率基本相當。本方法步驟短，實驗操作簡便，有一定的底物適應范圍，反應條件對羥基、醚、酰胺、硝基、氟和氯等基團均較為穩定，但部分原料成本較高，且后處理時產物難以與催化劑分離。

Scheme 5

Pacuta等人[13]以2-碘代苯基酰胺類化合物為原料，與二硒化鈉反應，通過一步反應即可生成苯并異硒唑酮類化合物，產率69%。他們隨后嘗試了使用二硒化鉀和二硒化鋰作為反應物，分別提升反應產率至75%和91%。后續實驗表明，若為2-氯代原料，則無法發生反應；若為2-溴代原料，則反應產率大大降低至21%（Scheme 6）。

Singh等人[14]以2-溴代苯基酰胺類化合物為原料，在乙醇中與BuSeNa發生親核取代反應，再通過溴素誘導環化得到產品，總產率38%～55%（Scheme 7）。

Scheme 6

Scheme 7

1.4 以鄰位溴代的苯甲酸類化合物為原料

Lambert等人[15]以鄰位溴代的苯甲酸類化合物與CH3SeH發生親核取代反應生成2-甲基硒基苯甲酸，產率良好。再向得到的2-甲基硒基苯甲酸中加入氯化亞砜、催化量的DMF和胺，最終得到目標產物，產率最高可達78%（Scheme 8）。

Scheme 8

2 結論

苯并異硒唑酮類化合物由于其優秀的生物活性被廣泛的應用于藥物合成中。本文綜述了已報道的一些苯并異硒唑酮類化合物的合成方法，各條路線在底物適應范圍、反應時間、反應步驟等方面各有優劣，有待進一步的優化、改進。

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The Chemical Syntheses of Benzisoselenazolones

ZHANG Zheng， HOU Wei， RUAN Ben-fang*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Benzisoselenazolones are important compounds due to their anti-tumor，anti-oxidant，antiinflammatory activities and low toxicity.However，general and efficient synthetic methods remains rare.Here，we reviewed the reported methods based on the difference in starting materials.

benzisoselenazolones;chemical synthesis;review

1006-4184（2017）11-0020-04

2017-04-09

張正（1993-），男，碩士研究生，主要從事藥物合成研究。

* 通訊作者：阮奔放，E-mail：ruanbf@zjut.edu.cn。