亞砜亞胺的合成研究進(jìn)展

童 踔，謝媛媛

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

亞砜亞胺的合成研究進(jìn)展

童 踔，謝媛媛*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

亞砜亞胺類化合物是一類重要的砜的含氮等電子體化合物，引起了人們的廣泛關(guān)注。近十年來(lái)，亞砜亞胺類化合物在不對(duì)稱催化合成、農(nóng)藥和藥物化學(xué)領(lǐng)域都是一類重要的化合物。本文綜述了亞砜亞胺類化合物的幾種代表性的合成方法，并對(duì)合成方法進(jìn)行了分析總結(jié)和前景展望。

亞砜亞胺類化合物；過(guò)渡金屬催化；非金屬催化

0 前言

亞砜亞胺（Sulfoximine）類化合物是砜的含氮的類似物，在不對(duì)稱合成、農(nóng)藥和藥物化學(xué)領(lǐng)域是一個(gè)很重要的活性化合物。雖然亞砜亞胺是砜的等電子體，但是氮原子增加了化合物的結(jié)構(gòu)多樣性，其中氮原子能夠被芳基化、酰基化和烷基化，又能夠同時(shí)作為質(zhì)子的受體和供體形成氫鍵，大大增加化合物在極性溶劑中的溶解度，從而進(jìn)一步提高其生物利用度。自從1950年，Whitehead和Bentleyl等人研究得到了L-甲硫氨酸亞砜亞胺 （Methionime sulfoximine）（Figure 1，a）[1]，且證實(shí)它對(duì)生物合成谷胱甘肽的決速步驟具有催化作用以來(lái)，化學(xué)研究者對(duì)亞砜亞胺類化合物的生物活性和合成方法進(jìn)行了大量的科學(xué)研究。例如：L-丁硫氨酸亞砜亞胺（Buthionmine sulfoximine）（Figure 1，b）能夠恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)美法侖的敏感能力[2]；小分子化合物BAY 1000394（Figure 1，c）[3]對(duì)周期素依賴性蛋白激酶有非常好的抑制作用，現(xiàn)已進(jìn)入臨床研究階段；維生素D3的類似物（Figure 1，d）[4]對(duì)細(xì)胞色素 P450C24 具有很好的抑制作用。其合成方法更是層出不窮，本文通過(guò)查閱和總結(jié)亞砜亞胺的合成文獻(xiàn)，對(duì)其合成路線進(jìn)行綜述。

1 合成路線

目前，亞砜亞胺類化合物主要是通過(guò)亞砜類化合物與伯胺在過(guò)渡金屬催化下發(fā)生亞胺化反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)脫保護(hù)過(guò)程生成亞砜亞胺1（Figure 2，Path a），而每個(gè)不同的保護(hù)基團(tuán)的脫去反應(yīng)也在很大程度影響了方法的應(yīng)用；其次，可以由亞砜直接亞胺化得到亞砜亞胺 （Figure 2，Path b）；最后，硫醚經(jīng)亞胺化，氧化，脫保護(hù)得到亞胺亞砜類化合物（Figure 2，Path c），但是由于化合物2在氧化條件下容易分解，故此方法應(yīng)用不多。下面從這三個(gè)方向介紹一些亞砜亞胺化合物的合成方法。

Figure 2

1.1 Fe催化亞砜亞胺化

1999年，Christina Korber等人[5]利用叔丁氧羰基保護(hù)的疊氮化合物作為氮源，F(xiàn)eCl2作為催化劑在CH2Cl2中，室溫反應(yīng)12～24 h，得到叔丁氧羰基保護(hù)的亞砜亞胺類化合物3（Scheme 1），產(chǎn)物收率為40%～92%。該體系雖然反應(yīng)條件溫和、催化劑廉價(jià)易得、保護(hù)基團(tuán)易于脫去且不需要密閉空間，但是其不僅使用了易爆的疊氮化合物，且反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，底物大大過(guò)量為5當(dāng)量，催化劑的量高達(dá)25%，說(shuō)明FeCl2催化活性很低，故此已基本不再使用該應(yīng)用。

Scheme 1

1.2 Cu催化亞砜亞胺化

1998年，Muller等人[6]采用對(duì)甲苯磺酰基保護(hù)的亞胺化合物作為氮源，5%的三氟甲磺酸亞銅作為催化劑，在氬氣保護(hù)下的甲苯中，室溫反應(yīng)12 h，得到磺酰基保護(hù)的亞砜亞胺類化合物4（Scheme 2），產(chǎn)物收率為70%～93%。該體系反應(yīng)條件溫和、催化劑活性高且底物適用性較強(qiáng)，但是反應(yīng)需要在氬氣保護(hù)的密閉空間。

Scheme 2

1.3 Rh催化亞砜亞胺化

2004年，Carten Bolm等人[7]開發(fā)了以二聚醋酸銠作為催化劑，對(duì)硝基苯磺酰基或甲基磺酰基或三氟乙酰基保護(hù)的伯胺作為氮源，氧化鎂和二醋酸碘苯為添加劑的CH2Cl2中，室溫反應(yīng)1～12 h，得到保護(hù)的亞砜亞胺類化合物5（Scheme 3），產(chǎn)物收率為71%～98%。該反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間較短，底物使用性強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)了三氟乙酰基保護(hù)的亞砜亞胺的合成，水解得到亞砜亞胺，水解條件較為溫和和方便，收率較高，為90%～95%（Scheme 4）。但是其催化劑二聚醋酸銠價(jià)格昂貴且對(duì)環(huán)境不友好，且需要大量的添加劑。

Scheme 3

Scheme 4

2015年，Bull等人[8]又利用二聚醋酸銠作為催化劑，氨基甲酸酯作為氮源，氧化鎂和二醋酸碘苯為添加劑的CH2Cl2中，于40℃下反應(yīng)8 h，得到保護(hù)的亞砜亞胺類化合物6，產(chǎn)物收率為70%～97%（Scheme 5）。然后在三氟乙酸或Pd/C 條件下水解得到亞砜亞胺化合物。該體系的氮源氨基甲酸酯原料易得且相對(duì)更穩(wěn)定，且化合物6的水解條件較為簡(jiǎn)便和溫和，收率也較高，為77%～98%，但是其催化劑二聚醋酸銠價(jià)格昂貴且對(duì)環(huán)境不友好。

Scheme 5

Scheme 6

1.4 Ag催化亞砜亞胺化

2005年，Carten Bolm等人[9]利用了硝酸銀作為催化劑，4，4，4-三叔丁基三聯(lián)吡啶為配體，對(duì)硝基苯磺酰胺為氮源，二醋酸碘苯為添加劑，在乙腈溶劑中回流反應(yīng)16 h后再次得到對(duì)硝基苯磺酰基保護(hù)的亞砜亞胺類化合物7，產(chǎn)物收率為73%～98%，然后再在碳酸銫和苯硫酚的乙腈溶劑當(dāng)中，室溫條件下水解得到亞砜亞胺類化合物，水解收率為76%～80%（Scheme 7）。該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了銀離子對(duì)亞砜亞胺合成的催化作用，但是其反應(yīng)需要價(jià)格較高的配體參與，而對(duì)硝基磺酰基保護(hù)的亞砜亞胺化合物水解條件較為苛刻且收率較低，為 76%～80%。

Scheme 7

1.5 亞砜直接亞胺化

2016年，Bull等人[10]利用氨基甲酸銨鹽脫羧提供氮源，二醋酸碘苯作為添加劑，在甲醇溶劑反應(yīng)中，室溫反應(yīng)30 min后，直接生成亞砜亞胺類化合物，產(chǎn)物收率為64%～89%（Scheme 8）。該反應(yīng)直接用氨基甲酸銨鹽提供氮源，未采用過(guò)渡金屬催化，符合綠色化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，反應(yīng)時(shí)間也相對(duì)地大大降低，但是原料和添加劑都是大大過(guò)量，原子經(jīng)濟(jì)性不高，且產(chǎn)物收率相對(duì)有一點(diǎn)點(diǎn)降低。

Scheme 8

1.6 硫醚先亞胺化、氧化、再脫保護(hù)

2007年，Carten Bolm等人[11]開發(fā)了以硫醚為原料，首先用NBS和叔丁醇鉀在甲醇溶劑中反應(yīng)，生成 N-氰基硫亞胺（N-cyanosulfilimines）8，然后再用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化N-氰基硫亞胺至N-氰基亞砜亞胺（N-cyanosulfoximines）9，最后再通過(guò)兩步水解得到亞砜亞胺類化合物（Scheme 10）。該體系成功應(yīng)用氨基乙腈作為氮源，并經(jīng)過(guò)4步反應(yīng)合成亞砜亞胺類化合物，但是總體收率較低，原子經(jīng)濟(jì)性不高。

2014年，Carten Bolm等人[12]又利用在光照條件下，二惡唑酮10分解產(chǎn)生氮賓作為氮源，四苯基卟啉羰基釕作為催化劑，在除水甲苯溶劑當(dāng)中室溫反應(yīng)直接得到各種N-酰基亞砜亞胺類化合物 11，產(chǎn)物收率為 72%～99%（Scheme 9）。該反應(yīng)巧妙地利用了二惡唑酮的性質(zhì)來(lái)提供了氮源，催化劑活性也相對(duì)較高，反應(yīng)條件也溫和，而且一步合成了更有價(jià)值的N-酰基磺酰亞胺（Sulfimides）和N-酰基亞砜亞胺類化合物。

Scheme 9

Scheme 10

2 小結(jié)

綜上所述，亞砜亞胺類化合物作為重要有機(jī)中間體的合成方法得到了廣泛的研究，突出了其在化工、醫(yī)藥當(dāng)中的重要性。亞砜亞胺類化合物的合成關(guān)鍵在于選擇合適的氮源和合適的催化劑，現(xiàn)有的氮源存在不穩(wěn)定，不易得，原子經(jīng)濟(jì)性不高等缺點(diǎn)；而已有的過(guò)渡金屬催化劑則存在催化活性低、價(jià)格昂貴且對(duì)環(huán)境不友好等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)出更加高效、溫和和環(huán)境友好的新合成方法具有重要的意義。

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The Synthesis Development of Sulfoximine

TONG Chuo，XIE Yuan-yuan*
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014， China）

Being mono-aza analogues of sulfones， sulfoximines is an important compounds in asymmetric synthesis，crop protection and medicinal chemistry.This article summarized some representative synthetic methods of sulfoximines and the advantages and disadvantages of these methods.

sulfoximine；transition metal-catalyzed；metal-free-catalyzed

1006-4184（2017）11-0004-04

2017-03-31

童踔（1992-），男，碩士研究生，主要從事藥物及中間體的合成。

* 通訊作者：謝媛媛，E-mail： xyycz@zjut.edu.cn。