維藥毛菊苣95%乙醇提取物對刀豆蛋白A誘導小鼠免疫性肝損傷的保護作用及機制研究Δ

胡利萍，張鈺，秦冬梅#，依巴古力·艾拜都拉，努力比亞·阿布都克尤木，孫曉風，張躍新（.新疆醫科大學第一附屬醫院感染科，烏魯木齊830054；.石河子大學藥學院，新疆石河子8300）

維藥毛菊苣95%乙醇提取物對刀豆蛋白A誘導小鼠免疫性肝損傷的保護作用及機制研究Δ

胡利萍1＊，張鈺2，秦冬梅2#，依巴古力·艾拜都拉1，努力比亞·阿布都克尤木1，孫曉風1，張躍新1（1.新疆醫科大學第一附屬醫院感染科，烏魯木齊830054；2.石河子大學藥學院，新疆石河子832002）

目的：考察維藥毛菊苣95%乙醇提取物（CG-I）對小鼠免疫性肝損傷的保護作用及機制，為后期篩選其有效部位提供參考。方法：將60只小鼠隨機分為空白對照組（生理鹽水）、模型組（生理鹽水）、陽性對照組（甘草酸二銨，100 mg/kg）和CG-I高、中、低劑量組（以生藥量計分別為200、100、50 g/kg），每組10只，每天ig給藥1次，連續給藥10 d。末次給藥后1 h，除空白對照組外的其余各組小鼠均通過尾iv刀豆蛋白A（Con-A）誘導免疫性肝損傷。造模8 h后，檢測小鼠血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）和白細胞介素1β（IL-1β）含量，計算肝、脾指數，觀察肝組織病理學變化并檢測肝組織中天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、谷胱甘肽S-轉移酶（GST）、堿性磷酸酶（AKP）、總超氧化物歧化酶（T-SOD）、丙二醛（MDA）水平。結果：與空白對照組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IFN-γ、IL-1β含量顯著增加，肝、脾指數及肝組織中AST、ALT、GST、AKP、T-SOD水平顯著升高，肝組織中MDA水平顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；小鼠肝索排列雜亂，肝細胞出現腫脹、壞死等病變。與模型組比較，除CG-I低劑量組小鼠肝組織中AST、ALT、AKP水平以及CG-I中、低劑量組小鼠血清中MDA、IFN-γ含量降低不顯著外，其余各指標均顯著改善（P＜0.05或P＜0.01）；肝組織病理變化均不同程度地減輕。結論：CG-I對Con-A所致小鼠免疫性肝損傷具有保護作用，尤其以高、中劑量效果較好；其機制可能與抗氧化、抗炎作用有關。

維藥；毛菊苣；95%乙醇提取物；免疫性肝損傷；抗氧化；抗炎；小鼠

肝病在世界范圍內都是導致死亡的重要原因，而我國是肝病發生率較高的國家之一[1-2]，肝病的治療不容忽視。造成肝損傷的因素較多（如病毒、酒精、化學毒物或藥物等），而免疫細胞介導的免疫反應，是造成肝細胞損傷的重要原因[3-4]。免疫性肝損傷（Immunological liver injury，ILI）是由于外界異物進入體內，引發機體的免疫應答，致使大量炎癥細胞浸潤，從而導致的肝損傷[5]。菊苣系菊科植物毛菊苣（Cichorium glandulosum Boiss.et Huet）或菊苣（Cichorium intybus L.）的干燥地上部分或根，是維吾爾族和蒙古族的常用藥材，具有清肝利膽、利尿消腫、健胃消食、清熱解毒的功效，維醫在臨床上將其廣泛應用于肝膽疾病的治療[6-7]。毛菊苣95%乙醇提取物（CG-I）中主要含萜類成分[8-9]，其次還含有香豆素、生物堿等成分[10]。本課題組前期研究證實，CG-I對小鼠四氯化碳所致急性肝損傷及急性酒精性肝損傷均有較好的保護作用[11-12]。為全面考察其保肝作用，本研究應用刀豆蛋白A（Con-A）復制小鼠免疫性肝損傷模型，通過檢測小鼠血清中炎癥因子和肝組織中氧化酶水平的變化以及肝組織病理學改變，考察CG-I對免疫性肝損傷的保護作用。

1 材料

1.1 儀器

H1酶標儀（美國Bio Tek公司）；TDL-50臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）；CI-S倒置顯微鏡、DS-U3成像系統（日本尼康公司）；Optima MAX-XP超速冷凍離心機（美國貝克曼庫爾特公司）；722N可見分光光度計、FA210B電子天平（上海精密科學儀器有限公司）。

1.2 藥材、藥品與試劑

毛菊苣來自新疆和田維吾爾醫藥專科學校種植基地，經石河子大學藥學院李鵬教授鑒定為毛菊苣（Cichorium glandulosum Boiss.et Huet）的干燥根；甘草酸二銨膠囊（正大天晴股份有限公司，批號：20160208，規格：50 mg/粒）；Con A（美國Sigma公司，純度：98%）；天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽S-轉移酶（GST）、丙二醛（MDA）、堿性磷酸酶（AKP）酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒和考馬斯亮藍試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20160503、20160509、20160512、20160511、20160509、20160509、20160427）；小鼠白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）ELISA試劑盒（上海雅吉生物科技有限公司，批號：20160417、20160405、20160415）；其余試劑均為分析純。

1.3 動物

清潔級KM小鼠60只，♀♂各半，體質量（20±2）g，購自新疆醫科大學動物中心，動物生產許可證號：SYXK（新）2003-0001。動物購入后，于溫度為（25±2）℃、相對濕度為（45±5）%、自然光照條件下適應性飼養5 d后進行實驗，飼養期間小鼠自由進食、飲水。

2 方法

2.1 CG-I的制備

將毛菊苣干燥根粉碎成粗粉，精密稱取干燥至恒質量的粗粉2 kg，加入500 mL的95%乙醇浸泡24 h；加熱回流提取3次，每次2 h，趁熱用脫脂棉過濾。濾液經濃縮、干燥后得CG-I浸膏粉178.5 g（提取率約為9.0%，CG-I中萜類成分的質量分數約為65.1%）。

2.2 分組、給藥與造模

將60只小鼠按隨機數字表法分為空白對照組、模型組、陽性對照組和CG-I高、中、低劑量組。陽性對照組小鼠ig 100 mg/kg的甘草酸二銨（以生理鹽水制備成質量濃度為2 mg/mL的溶液，為臨床成人用量按照體表面積法換算而得）；CG-I高、中、低劑量組小鼠分別ig以生藥量計分別為200、100、50 g/kg的CG-I（分別以生理鹽水制備成質量濃度為0.35 g/mL的溶液，其中中劑量為臨床成人用量根據體表面積法換算而得）；空白對照組和模型組小鼠ig等體積生理鹽水。每天給藥1次，連續給藥10 d。末次給藥后1 h，模型組和各給藥組小鼠均尾iv 15 mg/kg的Con A溶液（以無菌生理鹽水制備成1.5 mg/mL的溶液），誘導小鼠急性免疫性肝損傷；空白對照組和模型組小鼠尾iv等體積無菌生理鹽水。誘導免疫性肝損傷后，小鼠禁食不禁水8 h。實驗期間觀察小鼠一般生長情況和體征變化，包括生長發育狀況、精神狀況、飲食情況以及毛色等。

2.3 取材與指標檢測

誘導小鼠免疫性肝損傷8 h后，摘眼球取血并收集小鼠肝、脾組織，用于以下指標檢測。（1）血清炎癥指標。將血液以3 000×g離心10 min，分離血清，于4℃保存，按照相關試劑盒說明書操作檢測血清中TNF-α、IFN-γ和IL-1β含量。（2）臟器指數。將小鼠肝、脾組織放入冰生理鹽水中漂洗，取出后用濾紙拭干，稱質量，計算肝（脾）指數[肝（脾）質量（g）/小鼠體質量（20 g）]。（3）肝組織中肝功能相關指標。取肝右葉相同部位的一小塊肝組織，用冰生理鹽水漂洗后，剔除脂肪及結締組織，吸水紙吸干，稱質量，放入10 mL離心管中，加入適量的冷生理鹽水，以20 000×g勻漿10 s、間歇30 s，反復3次，制成10%的組織勻漿；采用高速冷凍離心機，在4℃下以3 500×g離心10 min，取上清液，按照相應試劑盒說明書操作檢測肝組織中T-SOD、AST、ALT、MDA、GST、AKP水平。（4）肝組織病理學變化。取出于10%福爾馬林溶液中固定24 h的肝組織，在0.01 mol/L的磷酸鹽緩沖液（PBS）中放置12 h，梯度乙醇脫水，石蠟包埋后進行組織切片（4 μm），行蘇木精-伊紅（HE）染色，再次梯度乙醇脫水，中性樹膠封片，顯微鏡觀察并拍照。

2.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行統計分析。實驗結果以±s表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 一般生長狀況及體征

實驗期間各組小鼠的行為、運動狀態、攝食、攝水及大便等未見明顯異常；眼、耳、鼻、口未見異常分泌物；被毛色白，毛質光滑；對外界刺激的反應正常；無特殊異常狀態出現，無死亡現象。

3.2 血清中TNF-α、IFN-γ、IL-1β含量

與空白對照組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IFN-γ、IL-1β含量均顯著增加（P＜0.05）；與模型組比較，陽性對照組和CG-I各劑量組小鼠血清中TNF-α、IL-1β含量均顯著減少（P＜0.05或P＜0.01），且CG-I高劑量組小鼠血清中IFN-γ含量顯著減少（P＜0.05），結果見表1。

表1 各組小鼠血清中TNF-α、IFN-γ、IL-1β含量的測定結果（±s，n＝10，pg/mL）Tab 1Determination results of TNF-α，IFN-γ，IL-1β contentsin serum of mice in each group（±s，n＝10，pg/mL）

表1 各組小鼠血清中TNF-α、IFN-γ、IL-1β含量的測定結果（±s，n＝10，pg/mL）Tab 1Determination results of TNF-α，IFN-γ，IL-1β contentsin serum of mice in each group（±s，n＝10，pg/mL）

注：與空白對照組比較，＊P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.blank control group，＊P＜0.05；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

組別IL-1β劑量TNF-αIFN-γ

3.3 臟器指數

與空白對照組比較，模型組小鼠肝、脾指數均顯著升高（P＜0.05）；與模型組比較，陽性對照組和CG-I各劑量組小鼠肝、脾指數均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），結果見表2。

3.4 肝損傷相關指標

3.4.1 肝組織中AST、ALT、AKP、GST水平與空白對照組比較，模型組小鼠肝組織中AST、ALT、AKP、GST水平均顯著升高（P＜0.05或P＜0.01）；與模型組比較，陽性對照組和CG-I高、中劑量組小鼠肝組織中AST、ALT、AKP、GST水平及CG-I低劑量組小鼠肝組織中AKP水平均顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），結果見表3。

表2 各組小鼠肝、脾指數的測定結果（±s，n＝10）Tab 2Determination results of liver，spleen indexes of mice in each group（±s，n＝10）

表2 各組小鼠肝、脾指數的測定結果（±s，n＝10）Tab 2Determination results of liver，spleen indexes of mice in each group（±s，n＝10）

注：與空白對照組比較，＊P＜0.05；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.normalcontrolgroup，＊P＜0.05；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

脾指數，g/20 g 0.004 8±0.007 8 0.008 8±0.001 6＊0.005 2±0.001 9#0.004 5±0.002 5##0.004 6±0.001 7##0.004 5±0.002 3##組別空白對照組模型組陽性對照組CG-I高劑量組CG-I中劑量組CG-I低劑量組劑量100 mg/kg 200 g/kg 100 g/kg 50 g/kg肝指數，g/20 g 0.057±0.005 2 0.065±0.008 1＊0.046±0.004 0#0.038±0.004 1##0.050±0.003 5#0.028±0.001 6##

表3各組小鼠肝組織中AST、ALT、AKP、GST水平的測定結果（±s，n＝10，U/mL）

Tab 3Determination results of AST，ALT，AKP，GST levels in liver tissue of mice in each group（±s，n＝10，U/mL）

注：與空白對照組比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.blank control group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01

3.4.2 肝組織中T-SOD、MDA水平與空白對照組比較，模型組小鼠肝組織中T-SOD水平顯著降低（P＜0.01），MDA水平顯著增加（P＜0.01）。與模型組比較，陽性對照組和CG-I各劑量組小鼠肝組織中T-SOD水平均顯著升高（P＜0.01），陽性對照組和CG-I高劑量組小鼠肝組織中MDA水平顯著降低（P＜0.05），結果見表4。

3.5 肝組織病理學變化

空白對照組小鼠肝組織的肝竇、匯管區和肝小葉均無病變，肝索分布規律；肝細胞幾乎無變性或壞死，且肝細胞間隙內未見炎癥細胞浸潤。模型組小鼠肝索排列雜亂，較多肝細胞出現腫脹、壞死，肝細胞邊界模糊、肝竇不明顯，炎癥浸潤導致肝細胞呈氣球樣病變。與模型組比較，陽性對照組小鼠肝組織的肝索排列較規則，肝細胞的胞質均勻，炎癥細胞浸潤顯著減輕；CG-I各劑量組小鼠肝組織的炎癥減輕，肝細胞邊界清晰、肝竇排列趨于規則，結果見圖1。

表4 各組小鼠肝組織中T-SOD、MDA水平的測定結果（±s，n＝10）Tab 4Determination results of T-SOD，MDA levelsinlivertissueofmiceineach group（±s，n＝10）

表4 各組小鼠肝組織中T-SOD、MDA水平的測定結果（±s，n＝10）Tab 4Determination results of T-SOD，MDA levelsinlivertissueofmiceineach group（±s，n＝10）

注：與空白對照組比較，＊＊P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.blankcontrolgroup，＊＊P＜0.01；vs.model

MDA，nmol/mg port 2.70±0.62 4.43±0.46＊＊3.91±0.75#3.17±0.59#4.21±0.49 4.20±0.43組別空白對照組模型組陽性對照組CG-I高劑量組CG-I中劑量組CG-I低劑量組劑量100 mg/kg 200 g/kg 100 g/kg 50 g/kg T-SOD，U/mL 21.47±4.19 10.74±3.44＊＊22.64±6.71##27.24±3.25##25.73±2.49##20.07±6.09##

圖1 各組小鼠肝組織病理學觀察結果（HE染色，×200）Fig 1Observation results of pathology in liver tissue of mice in each group（HE staining，×200）group，#P＜0.05，##P＜0.01

4 討論

Con A是一種能活化T淋巴細胞并且可在體外激活T細胞，從而導致免疫性肝損傷的植物凝集素[13]。Con A誘導的免疫性肝損傷能很好地模擬人病毒性肝炎、自身免疫性肝病的病理變化[4]，故本研究以此法造模。甘草酸二銨是中藥甘草有效成分的第三代提取物，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用，在臨床上廣泛應用，因此本研究以其為陽性對照。

AST和ALT是肝內主要的功能酶，當肝細胞受損時，AST和ALT從肝細胞質或線粒體中釋放到血液[13-14]。GST是與肝解毒功能有關的酶，肝組織中GST的含量可以作為肝損傷的敏感指標[15]。細胞損傷后，會產生大量的氧自由基和過氧化物，T-SOD催化氧自由基的歧化反應，是機體內清除氧自由基的主要酶之一；MDA為過氧化物的最終產物，可嚴重破壞細胞膜結構[16]。本研究表明，CGI能顯著降低免疫性肝損傷小鼠肝組織中AST、ALT、AKP、GST、MDA水平，升高T-SOD水平，抑制自由基的產生并將其清除，抑制氧自由基引起的脂質過氧化反應，減少MDA生成，并降低肝毒性及減少肝細胞損傷導致的膽汁淤積，提示CG-I能有效防治免疫性肝損傷。

TNF-α由活化的T細胞產生，是具有重要生物活性的細胞因子，其對多種腫瘤細胞有細胞毒作用，與炎癥疾病有密切關系。IL-1β是一種細胞因子，屬于白細胞介素的一種，其是白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子。白細胞介素在傳遞信息，激活與調節免疫細胞，介導T、B細胞的活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用[17]。本研究結果顯示，CG-I能顯著抑制免疫性肝損傷小鼠血清中TNF-α、IFN-γ和IL-1β等炎癥因子的釋放，能減輕Con A所引起的免疫性肝損傷，且以高劑量CG-I作用更為明顯，并在實驗劑量范圍內顯示出劑量依賴性。肝組織病理學觀察結果也證實了CG-I能減輕肝損傷小鼠的肝細胞腫大、炎癥細胞浸潤以及壞死嚴重程度。

綜上所述，CG-I對Con A所致免疫性肝損傷具有較好的保護作用，其機制可能與促進內源性氧自由基清除系統及抑制炎癥因子的釋放等有關。另外，從免疫性角度考慮，毛菊苣的保肝作用還可能具有免疫調節機制，但仍需進一步實驗探究。

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Study on the Protective Effect and Mechanism of Wei Medicine Cichorium glandulosum 95%%Ethanol Extract on Con-A-induced Immunological Liver Injury in Mice

HU Liping1，ZHANG Yu2，QIN Dongmei2，ABAGULI·Aibaidula1，NULIBIYA·Abudukeyoumu1，SUN Xiaofeng1，ZHANG Yuexin1（1.Dept.of Infection，the First Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China；2.College of Pharmacy，Shihezi University，Xinjiang Shihezi 832002，China）

OBJECTIVE：To investigate the protective effect and mechanism of Wei medicine Cichorium glandulosum 95%ethanol extract（CG-I）on immunological liver injury in mice，and provide reference for post-screening its effective site.METHODS：60 mice were randomly divided into blank control group（normal saline），model group（normal saline），positive control group（Diammonium glycyrrhizinate，100 mg/kg）and CG-I high-dose，medium-dose，low-dose groups（calculated by crude drugs as 200，100，50 g/kg），10 in each group，intragastrically administrated once every day，for 10 d.After 1 h of last administration，except for blank control group，mice in other groups were intravenously injected Con-A in tail to induce immunological liver injury.After 8 h of modeling，tumor necrosis factor α（TNF-α），interferon γ（IFN-γ），interleukin 1β（IL-1β）contents in serum were detected；liver and spleen indexes were calculated.The pathological changes in liver tissue were observed，and aspartate aminotransferase（AST），alanine aminotransferase（ALT），glutathione S-transferase（GST），alkaline phosphatase（AKP），total superoxide dismutase（T-SOD），malondialdehyde（MDA）levels in liver tissue were detected.RESULTS：Compared with blank control group，TNF-α，IFN-γ，IL-1β contents in serum in model group were significantly increased；liver，spleen indexes and AST，ALT，GST，AKP，T-SOD levels in liver tissue were significantly increased；and MDA level in liver tissue was significantly reduced，with statistical significances（P＜0.05 or P＜0.01）；liver of mice in model group was cluttered，showing swelling，necrosis and other diseases in liver cells.Compared with model group，except that AST，ALT，AKP levels in liver tissue in CG-I low-dose group and MDA，IFN-γ contents in serum in CG-I medium-dose，low-dose groups had no signifi-cant decrease，other indexes were significantly improved（P＜0.05 or P＜0.01）；and pathological changes in liver tissue were relieved to varying degrees.CONCLUSIONS：CG-I shows protective effect on Con-A-induced immunological liver injury in mice，especially the high dose and medium dose.The mechanism may be associated with its anti-oxidation and anti-inflammatory effects.

Wei medicine；Cichorium glandulosum；95%ethanol extract；Immunological liver injury；Anti-oxidant；Anti-inflammatory；Mice

R285.5

A

1001-0408（2017）34-4830-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.34.20

新疆維吾爾自治區自然科學基金資助項目（No.2015211C048）

＊主治醫師，講師，碩士。研究方向：肝病及感染性疾病。電話：0991-4363441。E-mail：ping200707@163.com

#通信作者：副教授，碩士生導師，博士。研究方向：中藥民族藥研究及制劑開發。電話：0993-2057010。E-mail：dongmeiqinli@163.com

2017-05-03

2017-09-13）

（編輯：林靜）