藥物性肝損傷1例報告及治療體會

任 艷， 鄭素軍

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 疑難肝病及人工肝中心，北京 100069)

藥物性肝損傷1例報告及治療體會

任 艷， 鄭素軍

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院 疑難肝病及人工肝中心，北京 100069)

肝炎，中毒性； 治療； 病例報告

藥物誘導的肝損傷所涉及的藥物范圍廣泛，臨床表現類型多變，且缺乏特異性的診斷標志物，使藥物性肝損傷的診斷及管理變得尤為困難?，F將本院收治的1例藥物性肝損傷及治療體會報告如下。

1 病例資料

患者女性，86歲，因“尿黃1周”于2016年10月26日以“肝功能異?！笔杖氡驹阂呻y肝病及人工肝中心。1周前患者自覺小便顏色加深，無納差、乏力、惡心、嘔吐、腹脹等不適，大便顏色正常。查體：生命體征平穩，神志清，精神可，皮膚及鞏膜輕度黃染，肝掌及蜘蛛痣陰性，心肺聽診無異常。腹部查體未見陽性體征，雙下肢無水腫。既往“冠心病”病史10余年，“皮膚濕疹”病史5年，間斷應用中藥治療，曾因服用含有首烏藤的中藥致肝功能異常，后治愈。起病前10 d患者應用含有白蘚皮的中藥治療濕疹。既往否認乙型肝炎、丙型肝炎等慢病肝病史，否認長期大量飲酒及不潔飲食史。入院后完善相關檢查。血常規：嗜酸粒細胞0.77×109/L(正常值：0.02～0.52×109/L)，余未見明顯異常；肝功能：ALT 1525.1 U/L，AST 1234.3 U/L，TBil 51.5 μmol/L，DBil 22.5 μmol/L，GGT 57.9 U/L，ALP 162.2 U/L；凝血功能：PT 12.5 s，PTA 85%。肝炎病毒、EB病毒以及巨細胞病毒標志物均為陰性，自身抗體均為陰性。腹部超聲示：彌漫性肝病表現，肝內膽管未見擴張。結合中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組提出的《藥物性肝損傷診治指南》[1]，考慮到患者起病前曾有明確的肝損傷藥物(白蘚皮)使用史，結合相關實驗室檢查，排除其他肝病，藥物性肝損傷因果關系評估為10分。綜上，入院診斷：藥物性肝損傷，急性，肝細胞損傷型，RUCAM：10分。

入院后囑患者停用中藥治療濕疹，給予復方甘草酸酐、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿保肝治療。2016年10月31日復查肝功能：ALT 400.4 U/L，AST 563.3 U/L，較前明顯下降，但膽紅素較前有升高，TBil 81.1 μmol/L，DBil 55.9 μmol/L。后加用口服熊去氧膽酸膠囊，靜脈給予前列地爾藥物治療。2016年11月4日復查，轉氨酶繼續下降，但膽紅素仍進行性升高(TBil 138.2 μmol/L，DBil 89.8 μmol/L)。2016年11月5日起給予應用甲強龍注射液40 mg/d-20 mg/d-20 mg/d，共3 d，以期達到頓挫病情的目的。但2016年11月8日復查結果示：轉氨酶繼續下降，TBil升至185.1 μmol/L，DBil 142 μmol/L。2016年11月8日加用思美泰治療。2016年11月14日TBil升至204.8 μmol/L，DBil 145 μmol/L，復查凝血功能正常，血常規：白細胞計數 9.59×109/L，中性粒細胞百分比為 64.8%。完善肝臟MRI示：肝臟未見明顯異常。此時決定加用低分子肝素0.6 ml皮下注射，頭孢唑肟注射液2.0 g，1次/12 h，靜脈輸注抗感染治療。治療1周后復查肝功能示：TBil降至87.4 μmol/L，DBil 63.5 μmol/L，膽汁淤積減輕。應用抗生素及低分子肝素治療1周后停藥，復查肝功能，膽紅素繼續下降。于2016年11月26日好轉出院，出院后繼續給予口服保肝藥物治療。具體病程中的肝功能指標變化見表1。

表1 患者的肝功能指標變化

注：R=(ALT實測值/ALT正常值上限)/(ALP實測值/ALP正常值上限)

3 討論

藥物性因素可引起多種類型的肝損傷，所涉及的藥物、植物、保健品添加劑等種類繁多，其發生機制復雜，同一種藥物在不同的機體上可表現出不同的病理損傷。因此，在使用已明確可導致肝損傷的藥物過程中，早期、動態進行肝功能檢測是尤為重要的。

基于受損靶細胞類型，可將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型(常見)、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型[2]。以R值為參考標準，當ALT≥正常值上限(ULN)，且R≥5判定為肝細胞損傷型；ALP≥2×ULN，且R≤2判定為膽汁淤積型；ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且25，診斷為肝細胞損傷型。這一肝損傷模型的應用為進一步明確診斷和評估病情、指導治療提供了有價值的參考。例如肝細胞損傷型停藥1周時，ALT?？上陆档交€值的一半以上。但筆者也發現，隨著該患者的轉氨酶水平逐漸下降，ALP水平逐漸升高，其R值存在一個動態的變化過程，后期一度表現為膽汁淤積型。臨床生化指標與肝臟病理改變間的關系值得研究。遺憾的是，因患者年齡偏大而未能接受肝穿病理活組織檢查。徐曾麗等[4]認為，藥物性肝損傷的臨床分型情況與肝臟組織病理損傷相關性不高，基于R值的臨床分型并不能完全反映肝臟組織的實際損傷情況。另外R值亦會受到就診是否及時的干擾，若患者于起病的早期或中晚期不同時間就診，那么R值可能只是反映當時肝臟的損傷情況。進一步探討R值和病理間的動態變化規律，并揭示R值的動態變化在預后判斷中的作用意義重大。

在藥物性肝損傷的治療方面，及時停用引起肝損傷的藥物是最為重要的治療措施。對于該例患者，臨床上早期給予甘草類制劑及多稀磷脂酰膽堿類藥物治療，轉氨酶水平逐漸改善，但膽紅素逐漸升高，且出現膽汁淤積表現，故先后給予糖皮質激素、熊去氧膽酸及腺苷蛋氨酸協助治療[3-5]，但膽紅素仍進行性上升，甚至達到了重型黃疸(TBil 204.8 μmol/L)。最后給予患者低分子肝素及頭孢類抗生素藥物治療，膽紅素水平在1周后出現明顯好轉。

目前指南建議在肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞癥的早期應用低分子肝素等抗凝治療有一定效果[1]。低分子肝素在妊娠期肝內膽汁淤積癥的患者中多有應用[6-7]，在病毒性肝炎患者出現膽汁淤積時也可應用低分子肝素[8]。研究[9]認為，肝炎肝損傷常存在肝臟組織微循環障礙，肝竇內可見紅細胞聚集的現象，個別的竇腔內可見血栓形成；毛細膽管內可見膽管擴張，膽管內膽汁淤積。應用低分子肝素后能夠減輕肝細胞腫脹，通暢肝血竇管腔，減輕毛細膽管膽汁淤積。雖然目前的指南并未推薦在藥物性肝損傷中使用低分子肝素，但基于低分子肝素能夠改善肝臟微循環、促進肝細胞代謝和再生的作用，在凝血功能正常的藥物性肝損傷存在膽汁淤積的情況下應用低分子肝素是否適宜，仍需進行大樣本的前瞻性試驗研究。

感染是膽汁淤積的重要誘因，而長期的毛細膽管膽汁淤積也可能增加逆行感染的風險。筆者對本例患者應用頭孢類抗生素治療，1周后患者的膽紅素水平明顯降低。雖然無法獲取證據證明該患者是否存在逆行感染，但還是為臨床治療藥物性肝損傷引起的膽汁淤積提出了新的思路。

通過對該患者治療經過的思考及相關文獻的復習，總結經驗如下：(1)中藥已成為藥物性肝損傷的重要因素；(2)動態監測R值變化，對于及時制訂及調整治療方案具有重要作用；(3)藥物性肝損傷處于膽汁淤積期時，應根據患者的具體情況，可綜合應用激素、低分子肝素、熊去氧膽酸等藥物治療。當黃疸消退情況較差時，應警惕隱匿性膽道感染存在，恰當使用抗生素有助于黃疸消退。

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Experienceinclinicaltreatmentofdrug-inducedliverinjury:acasereport

RENYan,ZHENGSujun.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYouAnHospital,Beijing100069,China)

hepatitis, toxic; therapy； case reports

R575.1

B

1001-5256(2017)12-2395-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.029

2017-06-09；修回日期：2017-07-03。 作者簡介：任艷(1986- )，女，主要從事肝病的臨床研究。 通信作者：鄭素軍，電子信箱：zhengsujun003@126.com。

引證本文：REN Y, ZHENG SJ. Experience in clinical treatment of drug-induced liver injury: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2395-2396. (in Chinese)

任艷， 鄭素軍. 藥物性肝損傷1例報告及治療體會[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2395-2396.

(本文編輯：邢翔宇)