《2017年亞太工作組非酒精性脂肪性肝病指南》摘譯

劉應(yīng)莉 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，天津 300140)

《2017年亞太工作組非酒精性脂肪性肝病指南》摘譯

劉應(yīng)莉 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，天津 300140)

非酒精性脂肪性肝病； 診療準(zhǔn)則

自從2007年非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)亞太工作組發(fā)表NAFLD評估和管理指南以來，醫(yī)師對NAFLD的臨床特征和自然史有了進一步的了解，NAFLD的評估和治療也有了新的進展。因此，有必要根據(jù)新證據(jù)適時修訂指南。

本文介紹了NAFLD亞太工作組的建議。NAFLD亞太工作組成員對感興趣的指定領(lǐng)域的文獻進行了系統(tǒng)回顧，從而使他們能夠?qū)AFLD患者的臨床評價與處理的不同方面提出建議。推薦意見內(nèi)容通過面對面的會議和電子郵件交流進行了討論。證據(jù)強度和推薦意見依據(jù)GRADE系統(tǒng)(表1)，最終的證據(jù)分級和建議由投票決定。

表1 證據(jù)質(zhì)量及推薦強度分級(改編自GRADE系統(tǒng))

該指南包括了NAFLD的診斷、篩查、評估以及治療等多方面的內(nèi)容。雖然大部分的證據(jù)來自于除外其他肝病并具有代謝障礙風(fēng)險的成人研究，但本文仍包括了兩類特殊群體。兒童和青少年NAFLD越來越普遍，而且由于脂肪性肝病的長期持續(xù)等原因可能會造成災(zāi)難性的后果。此外，慢性病毒性肝炎在亞太國家非常普遍，其對脂肪肝的影響也是一個被廣泛討論的話題。該指南重新評估了脂肪肝對慢性病毒性肝炎(主要指乙型和丙型肝炎)患者的遠期臨床意義和脂肪肝患者保健的意義。

1 定義

指南中強調(diào)了營養(yǎng)過剩的中心地位。研究顯示肥胖人群減重10%可以完全逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病理性改變，包括肝纖維化。

酒精的排除標(biāo)準(zhǔn)：女性不超過1個標(biāo)準(zhǔn)飲酒/d(即70 g乙醇/周)和男性不超過2個標(biāo)準(zhǔn)飲酒/d(即140 g乙醇/周)已被美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)采用，并廣泛用于臨床研究。2007年指南討論了這一標(biāo)準(zhǔn)與亞太地區(qū)人口的相關(guān)性。建議的酒精攝入量是以每日飲酒量和肝硬化風(fēng)險為依據(jù)的。在肝臟疾病出現(xiàn)時處于安全飲酒水平的患者可能有長期飲酒過量史，并且可能有肝硬化。因此，一生的酒精攝入總量是非常重要的，需要納入病史記錄。

推薦意見：

(1)NAFLD是一種脂肪性肝臟疾病(見2007年指南和2012年美國指南)。NAFLD主要病因是營養(yǎng)過剩及其并發(fā)癥，如體質(zhì)量增加、中心性肥胖、胰島素抵抗、糖耐量異常、導(dǎo)致動脈粥樣硬化的脂代謝紊亂和高血壓(代謝綜合征)等，在遺傳性易感人群中尤其明顯。嚴(yán)格意義上的NAFLD必須除外大量(或過量)飲酒和其他疾病。然而，營養(yǎng)過剩與病毒性肝炎(乙型和丙型)、酒精相關(guān)性肝病、血色病等其他引起脂肪性肝病之間的關(guān)系需要進一步確認(rèn)。(A1)

2 流行病學(xué)

近3年，隨著生活方式的西化和飲食習(xí)慣的改變，亞太地區(qū)NAFLD的患病率日益攀升。近期一項基于肝臟影像學(xué)的研究顯示約1/4的亞洲人群患有NAFLD，但其中通過肝臟瞬時彈性成像檢查診斷的進展期肝纖維化人群僅占所有NAFLD患者的3.7%。肥胖、脂代謝紊亂、2型糖尿病和代謝綜合征是NAFLD的危險因素。此外，在亞太地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了NAFLD的其他危險因素，包括甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停，垂體機能減退癥和性腺機能減退等。其中營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗是NAFLD發(fā)展的主要危險因素(表2)。

表2 NAFLD的危險因素

由于NASH的診斷依賴肝活組織檢查，亞洲人群的NASH總體患病率不詳。在亞洲人群肝活組織檢查系列研究中，63.5%的肝組織出現(xiàn)NASH病變。在涉及配對肝活組織檢查的自然史研究中，約25%的單純性脂肪肝患者會在3年內(nèi)進展為NASH。NAFLD可導(dǎo)致肝硬化并最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)。全世界范圍內(nèi)，NASH是隱源性肝硬化和原因不明的HCC的最常見病因。針對亞洲人群的研究顯示，約7%～16%的HCC由NASH直接引起，且無需進展至肝硬化。

兒童和青少年NAFLD的患病率研究非常廣泛。在日本，約2.6%的4～12歲兒童患有該病，上海6～12歲兒童NAFLD患病率為2.1%。該病的總體患病率沒有地區(qū)差異，但在肥胖的兒童和青少年人群中，亞洲人群患病率(62.3%)高于歐洲(29.8%)和北美(39.2%)。

推薦意見：

(2)NAFLD相關(guān)的HCC在亞洲地區(qū)日益增多。(B1)

(3)HCC的風(fēng)險高低與NAFLD的肝纖維化程度直接相關(guān)，但HCC亦可發(fā)生在非肝硬化的患者中。(C1)

3 診斷

任何合并超重的肝臟疾病，如果能除外乙型肝炎或丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和遺傳性代謝疾病，即應(yīng)考慮NAFLD。NAFLD多表現(xiàn)為肝功能異常(輕度ALT和GGT升高)，這些變化和體質(zhì)量波動之間的明確關(guān)系是診斷線索。肝臟影像學(xué)(通常是超聲檢查)可用于確認(rèn)脂肪變性。如果超聲檢查結(jié)果陰性，測定受控衰減參數(shù)的瞬時彈性成像等其他技術(shù)可以提供支持?jǐn)?shù)據(jù)。

NAFLD的診斷需除外以下情況：(1)明顯的酒精攝入(每周酒精攝入量女性>70 g，男性>140 g)；(2)血清學(xué)和病毒學(xué)證實的乙型和丙型肝炎；(3)藥物誘發(fā)的肝臟疾病，包括中草藥和膳食補充劑；(4)自身免疫性肝病：包括自身免疫性肝炎(分為3個亞型)、乳糜泄、原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎；(5)代謝性肝臟疾病：Wilson’s病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、血色病、糖原貯積癥、膽固醇貯積癥等。

4 篩查

對人群進行NAFLD篩查將使其在生活方式干預(yù)、評估和疾病治療等多方面受益，并且可以評估其代謝綜合征的風(fēng)險，減少心血管疾病的發(fā)生。但目前尚沒有找到低成本高效率的評估方法，各種篩查方法的優(yōu)缺點見表3。

推薦意見：

(4)推薦對NAFLD的高危人群進行篩查，如2型糖尿病患者和肥胖癥患者。(B2)

(5)超聲檢查是一種合理的NAFLD篩查工具，但其不能檢查出輕微的脂肪肝病變。(B1)

(6)瞬時彈性成像亦可用于NAFLD的篩查。(B2)

(7)篩查發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者應(yīng)接受生活方式干預(yù)的建議，以降低2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，并改善脂肪性肝病。(A1)

(8)篩查發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者應(yīng)進一步評估有無其他代謝綜合征組分(包括2型糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂和高血壓)，并給予相應(yīng)的治療。(A1)

(9)篩查發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者應(yīng)評估其肝臟病變的嚴(yán)重程度。(B1)

表3 肝臟脂肪變性的無創(chuàng)篩查方法

注：肝脂肪變分級，S1≥11%，S2≥24%，S3≥67%；H1-MRS,質(zhì)子磁共振光譜法；MRI-PDFF,核磁共振成像-脂肪組織質(zhì)子密度；NA,尚不清楚;AUC,受試者工作特征曲線下面積

5 評估

NAFLD的評估方法包括肝活組織檢查、無創(chuàng)檢查和血清學(xué)化驗等，指南中比較了肝纖維化的各種無創(chuàng)評估方法優(yōu)缺點(表4)。針對亞太地區(qū)研究建議，聯(lián)合血清學(xué)和物理檢查方法可以獲得較單一檢查方法更為可靠的結(jié)果。

推薦意見：

(10)對于病因不明或可能合并其他慢性肝病的NAFLD患者應(yīng)進行肝活組織檢查。(B1)

(11)臨床研究中使用的NAFLD活動度評分旨在證實組織學(xué)隨時間的變化，不應(yīng)作為NAFLD的診斷工具，而FLIP運算法被設(shè)計用于NASH的診斷，但目前缺少其在亞太人群中的應(yīng)用數(shù)據(jù)。(B2)

(12)瞬時彈性成像或MRI技術(shù)對脂肪肝的診斷敏感度優(yōu)于B超檢查，但其應(yīng)用受到可及性和費用的限制。(B1)

(13)NAFLD的預(yù)測模型可用于流行病學(xué)研究，但在個體患者中其應(yīng)用價值尚不清楚。(B2)

(14)在診斷的可靠性方面，NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物目前尚不能替代肝活組織檢查。(B2)

(15)具有高敏感度的NASH生物標(biāo)志物可以用于NASH的最初篩查，以減少對肝活組織檢查的依賴。需要進一步的研究來開發(fā)更好的生物標(biāo)志物和診斷算法。(B2)

(16)在評估NAFLD患者的肝纖維化程度上，非侵入性的血清學(xué)和物理學(xué)檢查方法提供了適度且可以接受的準(zhǔn)確度。(A2)

(17)識別NAFLD患者肝臟相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險高低需要合理的非侵入性檢查截斷值。另外，用于監(jiān)測肝纖維化預(yù)后的非侵入性檢查需要進一步驗證。(C2)

(18)當(dāng)非侵入性檢查不能確定是否合并肝纖維化時，應(yīng)當(dāng)考慮肝活組織檢查。(B1)

(19)合并NASH肝硬化的NAFLD患者發(fā)展為HCC風(fēng)險增高，應(yīng)常規(guī)每6個月進行1次B超檢查。(A1)

(20)血清AFP在NASH-HCC中的作用尚需評估。(C2)

(21)盡管HCC也可以發(fā)生在非肝硬化的NASH人群中，但其總體發(fā)病風(fēng)險偏低，尤其在單純性脂肪肝患者中。目前，對此類人群沒有篩查建議。(B2)

(22)NAFLD患者罹患心血管疾病、慢性腎臟疾病和結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險增高，同時可能與阻塞性睡眠呼吸暫停和骨質(zhì)疏松相關(guān)。但目前沒有足夠的前瞻性研究證據(jù)支持對上述患者進行篩查。對此類患者的風(fēng)險評估也應(yīng)個性化。(B1)

(23)有必要定義亞洲的NAFLD患者，他們是發(fā)展為代謝并發(fā)癥的最高風(fēng)險人群。對于NAFLD患者來說，干預(yù)治療的成本效益是可以測試的。(C1)

6 管理

NAFLD患者的管理包括生活方式干預(yù)(飲食和運動)、藥物治療(表5)、減肥手術(shù)和肝移植治療。

推薦意見：

(24)生活方式干預(yù)可以減少肝臟脂肪含量，緩解脂肪性肝炎，減輕肝纖維化，且對所有患者有效。(A1)

(25)生活方式干預(yù)方法多樣化非常重要，這樣才能保證患者的參與和干預(yù)方案的持續(xù)性。(B2)

(26)維生素E可以降低成人非肝硬化和非糖尿病NASH患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝臟組織學(xué)病變。但是強力推薦尚需進一步研究。(A2)

(27)不推薦NASH患者常規(guī)服用吡格列酮，但對糖尿病前期患者或2型糖尿病患者可考慮短期應(yīng)用。使用該藥時應(yīng)仔細(xì)評估患者的骨質(zhì)疏松和心功能等其他共病情況。(B2)

(28)吡格列酮在肝硬化患者中的安全性尚未得到充分證實。因此，吡格列酮應(yīng)慎用于肝硬化患者。(C2)

表4 NAFLD肝纖維化分級無創(chuàng)評估方法的比較

注：ARFI，聲輻射力脈沖；ROI，感興趣的區(qū)域；MRS，核磁共振光譜成像

表5 現(xiàn)有的3期臨床實驗支持的潛在NASH治療藥物

(29)不推薦將己酮可可堿作為NAFLD或NASH患者治療藥物。(B2)

(30)二甲雙胍對NASH的組織學(xué)無直接影響，但是二甲雙胍的其他益處是明確的。二甲雙胍仍然是2型糖尿病患者的一線抗糖尿病藥物。(A1)

(31)利拉魯肽可以減少心血管并發(fā)癥，并可能改善NASH。在合并2型糖尿病的NAFLD/NASH患者中可考慮使用該藥。然而，在獲得更明確的數(shù)據(jù)之前，不推薦其在非糖尿病患者中應(yīng)用。(B2)

(32)沒有足夠的數(shù)據(jù)支持DPP-4抑制劑作為NASH的治療藥物。(C2)

(33)奧貝膽酸可能改善NASH和纖維化，但在日本人群中的觀察結(jié)果卻不一致。而且該藥可能引起皮膚瘙癢、動脈粥樣硬化，除非從3期臨床試驗獲得進一步的信息，不推薦NASH患者超說明書使用奧貝膽酸。(B2)

(34)ω-3多不飽和脂肪酸可能會減少肝臟脂肪，降低血脂，但對肝臟組織學(xué)似乎沒有有益的影響。(B2)

(35)如有適應(yīng)證，他汀類藥物可用于轉(zhuǎn)氨酶輕度升高或代償期肝硬化的NAFLD患者。(A1)

(36)減肥手術(shù)可以改善NASH的組織學(xué)病變，降低遠期病死率，但它的使用應(yīng)限于Ⅱ級肥胖癥患者(BMI >32.5 kg/m2的亞洲人或35 kg/m2的高加索人)。該手術(shù)對改善肝臟相關(guān)并發(fā)癥的作用尚未得到證實，但其可以通過對心血管因素的影響降低總體病死率。(B1)

(37)對NASH相關(guān)的終末期肝病患者，在實施肝移植手術(shù)前后均應(yīng)提供生活方式管理。(B2)

7 特殊人群

推薦意見：

(38)在獲得臨床試驗的進一步數(shù)據(jù)之前，對于兒童和青少年NAFLD/NASH，不推薦藥物治療。在這種情況下，推薦生活方式改變。(B2)

(39)HCV感染者常發(fā)生肝臟脂肪變性， 并伴有肝外表現(xiàn)。HCV感染相關(guān)的肝臟脂肪變性，促進潛在的肝纖維化和HCC的進展，且可能降低干擾素的治療效果。(B2)

(40)HBV感染者NAFLD的患病率低于一般人群，代謝綜合征的存在可能加速慢性HBV感染者的肝病進程。(B1)

AnexcerptoftheAsia-PacificWorkingPartyonnonalcoholicfattyliverdiseaseguidelines2017

LIUYingli,ZHANGQiuzan.

(DepartmentofGastroenterology,TianjinFourthCentralHospital,Tianjin300140,China)

nonalcoholic fatty liver disease; practice guideline

R575.5

B

1001-5256(2017)12-2278-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.004

2017-08-03；修回日期：2017-08-04。 作者簡介：劉應(yīng)莉(1986-),女,主治醫(yī)師,主要從事消化內(nèi)科基礎(chǔ)與臨床研究。 通信作者：張秋瓚,電子信箱：qiuzan-zh@sina.com。

[本文首次發(fā)表于J Gastroenterol Hepatol, 2017]

引證本文：LIU YL, ZHANG QZ, et al. An excerpt of the Asia-Pacific Working Party on nonalcoholic fatty liver disease guidelines 2017[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2278-2282. (in Chinese)

劉應(yīng)莉， 張秋瓚. 《2017年亞太工作組非酒精性脂肪性肝病指南》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2278-2282.

(本文編輯：葛 俊)