CTX聯合糖皮質激素治療伴自身抗體表達的ITP療效觀察

凌奕文，張復華，楊國雷，牛國敏，潘煥玉，于嗣儉

（南方醫科大學附屬南海醫院，廣東 佛山 528000）

CTX聯合糖皮質激素治療伴自身抗體表達的ITP療效觀察

凌奕文，張復華，楊國雷，牛國敏，潘煥玉，于嗣儉

（南方醫科大學附屬南海醫院，廣東 佛山 528000）

目的 探討環磷酰胺（CTX）聯合糖皮質激素治療伴自身抗體表達的特發性血小板減少性紫癜（ITP）的療效。方法 選取37例初發伴自身抗體表達的ITP患者納入研究，隨機分為對照組18例與試驗組19例。對照組給予標準劑量糖皮質激素治療；試驗組給予標準劑量糖皮質激素基礎上，加用CTX周期治療2～4個月。結果 試驗組的有效率68.4%高于對照組61.1%，差異無統計學意義，試驗組的中位完全反應持續時間752 d長于對照組635 d，差異有統計學意義（P＜0.05）。試驗組復發率18.2%較對照組54.5%低，試驗組進展為AID比例5.3%比對照組33.3%低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論 CTX聯合糖皮質激素治療伴自身抗體表達的ITP患者，完全反應持續時間、復發率及進展為AID的概率均優于單純糖皮質激素方案，且不良反應少，耐受性好。

環磷酰胺；特發性血小板減少性紫癜；自身抗體

特發性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一種以血小板（PLT）生成減少和/或PLT過度破壞為特點的自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）。免疫因素介導的巨核細胞成熟障礙是導致其PLT生成減少的重要原因，而細胞毒性T細胞、自身抗體介導的PLT破壞則是PLT破壞增多的重要原因[1]。伴有自身抗體表達的ITP患者，具備向系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等系統性疾病轉化可能，其發病機制更加復雜，復發率較單純ITP患者更高，臨床上需要有效的治療手段降低其復發率。本團隊既往報道若干方案治療難治性ITP患者[2]，在ITP治療領域積累了一定經驗，現就環磷酰胺（CTX）聯合糖皮質激素治療伴自身抗體表達的ITP患者療效報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2013年6月于南方醫科大學附屬南海醫院住院治療的初發伴自身抗體表達的ITP患者37例，其中男12例，女25例，年齡17～55歲，平均年齡（33.8±10.5）歲。

所有患者均符合文獻[3]中ITP的診斷標準，同時伴有以下一種或多種自身抗體表達：抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）、抗可提取核抗原的抗體[抗ENA抗體，包括抗史密斯抗體（Sm）、抗核糖核蛋白體（RNP）抗體、抗干燥綜合征A/B（SSA/Ro或SSB/La）抗體、抗硬皮病-70（Scl-70）抗體、抗Jo-1抗體]，且未能達到系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統性硬化、多發性肌炎及皮肌炎等系統性AID的診斷標準。排除標準：①心、肝、腎等重要器官功能異常者；②合并重癥感染；③妊娠；④血栓病史；⑤失訪患者。兩組年齡、性別、病程、自身抗體表達、發病PLT計數比較差異均無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 對照組與試驗組患者臨床資料比較（x±s）

1.2 研究方法 37例患者隨機分為對照組18例與試驗組19例。所有患者初始治療均予標準劑量的糖皮質激素治療：潑尼松（天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字H12020689）1 mg/（kg·d），或等效地塞米松、甲強龍，試驗組在此基礎上加用CTX（Baxter,國藥準字H20110407）連續治療，方案為250～400 mg/m2，qw，16次。兩組均根據臨床出血情況及PLT水平，決定是否給予丙種球蛋白沖擊及PLT輸注。

1.3 療效評價標準 參照ITP國際工作組2007年制定的療效標準[4]。完全反應（CR）：治療后PLT≥100×109/L且無出血；有效（R）：治療后PLT≥30×109/L且至少比基礎PLT增加2倍，且沒有出血；無效（NR）：治療后PLT＜30×109/L或者PLT增加不到基礎值的2倍或者有出血。

完全反應持續時間：首次達到CR至末次隨訪CR的時間。復發：①若患者原來為CR，當PLT＜100×109/L或出血；②若患者原來為R，當PLT＜30×109/L或PLT增加不到基礎值2倍或有出血。有效率以CR+R來計算。

1.4 統計學方法 本研究數據均用統計軟件SPSS 15.0處理，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，組間率（%）的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者各項指標比較 療效：試驗組有效率（68.4%）大于對照組（61.1%），差異無統計學意義，見表2。試驗組中位完全反應持續時間（752 d）大于對照組（635 d），差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪至2015年6月底，試驗組復發率（18.2%）較對照組（54.5%）低，差異無統計學意義（P＜0.05）；試驗組進展為AID比例（5.3%）比對照組（33.3%）低，差異無統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 對照組與試驗組患者有效率（n）

表3 對照組與試驗組患者完全反應持續時間、復發率、進展為AID例數

2.2 不良反應 小劑量CTX治療不良反應均比較輕微且可耐受，主要包括乏力（5/19），惡心（4/19），轉氨酶升高（2/19），皮疹（1/19），無骨髓抑制，無出血性膀胱炎，無嚴重肝腎功能損害。對照組不良反應主要包括乏力（3/18），上腹不適（2/18），失眠（2/18）。兩組不良反應差異無統計學意義。至于CTX對生殖系統的損害及是否導致第二腫瘤發生有待更長時間的觀察隨訪。

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，現認為該病的發生主要是由免疫因素介導的巨核細胞成熟障礙與細胞毒性T細胞、自身抗體介導的PLT破壞所致。而伴有陽性自身抗體表達的ITP患者，具備向系統性AID轉化可能，本研究發現共有5例患者轉化為AID，概率為13.5%。糖皮質激素具有改善巨核細胞成熟障礙及促進血小板釋放，抑制自身抗體的產生，減少單核巨噬細胞對血小板破壞等多種效應，因此，長期以來，糖皮質激素仍是治療ITP的首選藥物，總有效率約2/3，復發率約11%～35%[5]。易復發的特性促使臨床醫生尋找降低復發率措施，如CTX，環孢素，長春新堿等。

CTX是一種烷化劑，對多種腫瘤有明顯的抑制作用，近年來因證實它有免疫抑制作用而用于多種AID的治療，已取得明顯療效[6]。CTX用于治療ITP也有較長的歷史，可抑制T、B淋巴細胞的功能及增殖，抑制自身抗體的產生。CTX起效較慢，但作用更持久，與糖皮質激素起效快作用短暫形成互補。研究報道，CTX治療難治性特發性血小板減少性紫癜取得一定療效[7]。張延順等[8]發現，采用大劑量CTX（1.0～1.5 g/m2，每月1次，1～4次）治療復發難治ITP患者亦取得一定療效。歐陽賢鳳等[7]發現，小劑量CTX（0.1 g×14 d）聯合白介素-11治療復發ITP患者取得一定療效。而對于伴自身抗體陽性表達的ITP患者，初發時即加用CTX對于ITP疾病的轉歸的影響，尚未見有研究報道。本研究采用的CTX周期治療，既避免了大劑量CTX的毒副作用（骨髓抑制、肝腎毒性、出血性膀胱炎等），又延長了患者的用藥時間，盡可能發揮CTX作用持久的特性，糾正伴自身抗體表達的ITP的免疫紊亂狀態。雖然有效率無明顯的提升，但加用CTX治療組中位完全反應持續時間優于單用糖皮質激素組，并能減少復發率及轉化為AID的概率，提示加用CTX治療對維持伴自身抗體表達的ITP療效有積極意義，且不良反應較少，耐受性好。

綜上所述，CTX聯合糖皮質激素治療伴自身抗體表達的ITP患者，完全反應持續時間、復發率及進展為AID的概率均優于單純糖皮質激素方案，且不良反應少，耐受性好。

[1] Hou M.Update on idiopathic thrombocytopenic purpura[J].Chin J Hematol,2012,33(9):697-698.

[2] 楊國雷,張復華,凌奕文,等.環孢霉素A聯合重組人白介素-11治療難治性特發性血小板減少性紫癜的療效分析[J].中國現代藥物應用,2013(7):15-16.

[3] Thrombosis and Hemostasis Group,Hematology Societ.Consensus of Chinese experts on diagnosis and treatment of adult primary immune thrombocytopenia[J].Chin J Hematol,2011,32(3):214-216.

[4] Provan D,Stasi R,Newland AC,et al.International consensusreportontheinvestigationandmanagement of primary immune thrombocytopenia[J].Blood,2010,115:168-186.

[5] 魏昱,侯明.皮質激素治療特發性血小板減少性紫癜的再評價[J].臨床內科雜志,2010(27):369-372.

[6] 馮慧宇,劉衛彬,黃鑫,等.小劑量環磷酰胺聯合糖皮質激素治療Ⅰ/Ⅱ型重癥肌無力的療效與安全性觀察[J].中華醫學雜志,2012(92):2323-2326.

[7] 歐陽賢鳳,胡飛,羅萍,等.小劑量環磷酰胺聯合白介素-11治療特發性血小板減少性紫癜患者的療效觀察[J].中外健康文摘,2013(7):171-172.

[8] 張延順,楊立新,承林,等.大劑量環磷酰胺治療復發或難治性原發性血小板減少性紫癜40例分析[J].中國基層醫藥,2004(11):47-48.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.35.037