精神活性物質成癮記憶的機制研究

周雨青 馬 蘭

(復旦大學藥理研究中心 上海 200032)

專家簡介馬蘭,復旦大學腦科學研究院院長,教育部長江學者獎勵計劃特聘教授。何梁何利科技進步獎、國家杰出青年基金獲得者、科技部973計劃“阿片類物質精神依賴的神經生物學機制”(2009—2013年)、“精神活性物質成癮記憶的形成和消除”(2015—2019年)項目首席科學家、國家自然科學基金委“精神藥物成癮和記憶機制”創新研究群體帶頭人。現任中國生理學會副理事長、中國神經科學學會常務理事、SciRep等刊物編委。主要研究方向為藥物成癮和記憶機制,近年來主要研究工作包括：發現阿片類藥物調控基因表達的表觀遺傳學途徑和β抑制蛋白的核信使新功能;發現藥物成癮的跨代遺傳,揭示覓藥動機強化的表觀遺傳機制;揭示G蛋白偶聯受體激酶不依賴于其激酶活性的新作用模式及其在學習記憶中的作用;發現成癮記憶再鞏固并不依賴于G蛋白,提出記憶再鞏固的偏向性假說。上述研究結果發表在Cell、NatCommu等刊物上,先后獲得國家自然科學二等獎兩項、省部級科技一等獎多項。

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精神活性物質成癮記憶的機制研究

周雨青 馬 蘭△

(復旦大學藥理研究中心 上海 200032)

精神活性物質濫用已成為全球性的醫療、社會問題。成癮記憶的本質是一種以精神活性物質引起的基因表達和神經突觸可塑性改變為基礎的病理性記憶。本文主要介紹近年國內外相關的研究成果。

精神活性物質; 成癮記憶; 神經生物學機制

精神活性物質成癮是一種以強迫性用藥為特征的慢性復發性腦疾病,引起嚴重的公共健康和社會問題。成癮記憶的本質是一種以精神活性物質引起的神經突觸可塑性改變為基礎的病理性記憶。如何消除成癮者對毒品持久的、難以消除的記憶是防治成癮的關鍵。對成癮記憶形成及其消除機制的研究,是國家的重大需求,不僅具有重大應用價值,也是腦科學基礎研究的重要前沿和重大科學問題。

近年來,國內外對精神活性物質成癮記憶的機制進行了深入研究,取得了一系列進展。

成癮記憶相關神經元的識別和功能藥物成癮的本質被認為是一種持久的難以消退的藥物-環境線索關聯性的病理性記憶。現有的記憶理論假說指出,記憶形成時激活的神經元參與記憶的提取過程,可能是記憶編碼的細胞機制,被稱為記憶的痕跡[1]。是否可以通過標記藥物成癮這種病理性記憶的記憶痕跡并操控其活性進行重編碼,進而改變該病理性記憶？通過使用c-fos驅動基因表達的轉基因小鼠,結合光遺傳學方法,實現操控小鼠雙側海馬記憶痕跡細胞的活性。進行條件位置偏愛訓練并標記可卡因獎賞記憶的痕跡后,在一個全新的環境中激活可卡因獎賞記憶痕跡,同時給予足底電擊,使得小鼠對可卡因偏愛程度降低,同時小鼠恐懼反應增強,該研究證實了對于可卡因獎賞記憶痕跡的操控后,小鼠的獎賞記憶被重編碼為恐懼記憶。經過可卡因偏愛記憶的消退訓練后,以強迫游泳作為應激刺激,小鼠也沒有表現出對可卡因的偏愛。用可卡因藥物點燃進行的記憶重建也明顯受損。因此,海馬DG區存在可卡因獎賞記憶痕跡,人為操控其記憶痕跡可以重編碼可卡因獎賞記憶,進而破壞了原有的藥物獎賞記憶。另外,在杏仁核腦區也發現了可卡因記憶痕跡神經元,抑制該類神經元活性導致可卡因獎賞記憶的提取受損[2]。藥物成癮的記憶痕跡神經元的基因轉錄水平發生顯著變化,導致相關神經環路的異常可能和成癮記憶的病態存在密不可分。

流行病學調查顯示,可卡因依賴病史會增加后代可卡因依賴的風險[3-4]。研究人員采用模擬人類覓藥行為的自給藥模型進行了成癮繼代遺傳的相關研究。根據大鼠在自給藥中獲藥量和動機的不同進行量化評分,將其分為成癮組和非成癮組,觀察其后代對可卡因成癮的易感性。實驗證明,具有較高可卡因獲藥量和覓藥動機的大鼠可將成癮易感性傳遞至F1、F2代。這種可繼代遺傳的表型是后天獲得的,依賴于親代的高覓藥動機。這提示后天獲得的表觀遺傳學修飾可能對可卡因成癮的繼代遺傳起著重要作用。對F0、F1代精子進行了甲基化測序后,找到了一些可以保持的精子甲基化修飾改變。這些改變主要發生在發育相關的基因啟動子區,且受到特定轉錄因子的調控。這些結果提示,親代可卡因藥物成癮可能通過表觀遺傳學機制對后代的神經系統發育進行重構,使其具備了高的覓藥動機[5]。

成癮記憶的神經網絡和可塑性

腎上腺素能神經系統 β-腎上腺素能受體主要通過其下游G蛋白依賴和β-arrestin依賴的方式分別激活下游信號通路[6-8],尤其是β-arrestin的作用逐漸被重視,該蛋白分子的功能不僅僅能介導受體的內吞,更為重要的是能獨立介導受體下游信號分子的激活。過去的假說認為β-腎上腺素能神經遞質系統通過G蛋白偶聯的信號通路參與記憶形成[9]。研究發現可卡因CPP記憶的再鞏固依賴于腦內β-腎上腺素受體下游β-arrestin 2依賴的信號通路,并非G蛋白偶聯的信號通路。β-腎上腺素受體的非選擇性拮抗劑propranolol能抑制可卡因條件位置偏愛記憶的再鞏固,而G蛋白偏向性β-腎上腺素受體的拮抗劑carvedilol對該記憶的再鞏固未見明顯抑制,提示β-腎上腺素受體下游G蛋白依賴的信號通路不參與可卡因獎賞記憶的再鞏固,而可能是β-arrestin介導的信號通路的激活參與其中。β-arrestin2基因敲除小鼠表現出可卡因獎賞記憶再鞏固的明顯缺陷,該基因敲除小鼠也表現出其他記憶再鞏固的損傷,如物體辨別記憶,空間記憶,恐懼記憶的再鞏固。研究結果表明β-arrestin 2偏向性腎上腺素受體信號通路在調控可卡因獎賞記憶再鞏固中的關鍵性作用[10]。

多巴胺能神經系統 多巴胺調控藥物獎賞行為的是重要的神經遞質。多巴胺能神經元根據大腦活動需要釋放多巴胺,同時又利用多巴胺轉運體(dopamine transporter protein,DAT)作為“回收泵”將釋放出去的多巴胺予以回收,調節細胞外多巴胺濃度。研究發現敲除Vav2基因可以抑制可卡因引起的行為敏化,深入研究發現,Vav2能夠通過調節多巴胺轉運體在質膜的分布,從而顯著改變多巴胺“回收泵”系統的轉運效率。如Vav2基因被敲除,“回收泵”功能異常提升,導致大腦伏隔核多巴胺的含量明顯升高。為了尋找控制多巴胺“回收泵”的“開關”,利用分子生物學實驗手段篩選到膠質細胞源性神經營養因子GDNF的受體Ret。研究結果顯示,GDNF和Ret可以作為撥動和調節多巴胺“回收泵”的“開關”而起作用。當這套“開關”失靈(如Ret基因被敲除)的時候,動物呈現類似于Vav2基因敲除小鼠的表現。DAT細胞膜轉運異常抑制可卡因獎賞記憶的形成,提示GDNF/Ret/Vav2信號通路對多巴胺轉運體細胞膜轉運的調節機制及其在可卡因成癮記憶形成中的作用[11]。

研究表明,嗎啡對VTA-DA神經元突觸前谷氨酸釋放有增加作用[12-13]。采用電生理結合光遺傳學及藥理學的方法,研究嗎啡增加VTA-DA神經元突觸前谷氨酸釋放的作用機制,結果表明,VTA內的GABA能神經元對DA神經元突觸前谷氨酸能輸入具有緊張性抑制作用,該作用由突觸前GABAB受體所介導,嗎啡通過抑制GABA能神經元進而對DA神經元突觸前谷氨酸能輸入產生去抑制效應,導致DA神經元突觸前谷氨酸釋放增加,從而使DA神經元興奮性增強;進一步采用腦區微量注射技術研究上述局部神經環路在嗎啡影響大鼠自發行為(locomotion)活動中的意義,發現VTA局部腦區給予突觸前GABAB受體拮抗劑可以取消嗎啡誘導增加的大鼠自發活動。上述結果證明,嗎啡對突觸前谷氨酸釋放的去抑制作用是導致嗎啡誘導增加VTA-DA神經元放電和相關行為的主要原因[14]。

谷氨酸能神經系統 條件位置性厭惡(conditioned place preference,CPA)實驗行為學模型用以模擬分析環境線索與藥物戒斷記憶提取之間關聯的建立。研究發現杏仁核基底外側部(basolateral amygdala,BLA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)核部和殼部、海馬CA1等腦區的c-Fos蛋白表達在環境相關藥物戒斷記憶提取組相比生理鹽水提取組有顯著性的增加,而前邊緣皮質(prelimic cortex,PrL)、前扣帶回皮層(anterior cingulate cortex,ACC)、海馬齒狀回(dentate gyrus,DG)、CA3等腦區的c-Fos蛋白表達在各組間并未觀察到明顯的差異。采用活體熒光分子microsphere 逆向標記投射到相關腦區的BLA神經元,觀察到慢性嗎啡處理可增強投射到PrL 的BLA興奮性谷氨酸能神經元突觸前D1受體功能,而對投射到Hipp(hippocampus)及NAc的BLA谷氨酸神經元突觸前D1受體功能并無影響。通過采用熒光金(FG)逆向標記、CPA行為學和免疫組織熒光染色技術相結合的方法,對投射到PrL的BLA內c-Fos蛋白定量分析,揭示了BLA-PrL谷氨酸能神經通路在環境線索介導藥物戒斷記憶提取時并未被激活,慢性嗎啡處理后BLA投射到PrL的谷氨酸能神經輸入減少。慢性嗎啡戒斷記憶提取中,mPFC 、CA1和ACC腦區在戒斷記憶提取中起重要作用[15-16]。

研究發現在大鼠中,單次嗎啡處理并不會影響抑制系統的LTD (I-LTD),但慢性嗎啡處理后I-LTD消失。慢性嗎啡處理后,經過3～5天的消退,會產生更大的I-LTD。單次嗎啡處理動物的I-LTD是突觸前CB1受體依賴的,而慢性嗎啡處理并消退的動物,其I-LTD是突觸前和突觸后機制共同依賴的,不但依賴于突觸前的CB1受體,也依賴于突觸后的L型鈣通道。本研究結果以及之前關于興奮性突觸可塑性的研究[17-19]表明,在阿片成癮和消退的過程中,海馬區突觸可塑性的異常可能參與嗎啡成癮導致的持續行為改變[20]。

其他 研究發現,在海馬vmPFC腦區,CPA的消退可產生LTP的易化,分別使用P4短肽阻斷GABA受體內吞,使用K252a阻斷BDNF的效應,或使用NSC阻斷RAC1,均可阻斷此LTP。而在沒有消退的動物腦片中使用PIC阻斷GABAA受體,則可模擬消退的效應,易化LTP。提示CPA的消退產生的LTP與BDNF-RAC1-GABA這條細胞分子通路密切相關[21]。另外,腦內缺乏5-HT時,嗎啡記憶的消退嚴重受損,導致嗎啡記憶持續不可消退。外源補充5-HT 1A受體的激動劑DPAT,可緩解此持續不消退現象。提示5-HT 1A受體在嗎啡記憶持續不消退中起到非常重要的作用。

成癮記憶存儲、提取機制和消除策略成癮記憶的持續存在及其引起的復吸行為與中腦邊緣多巴胺系統神經可塑性變化相關[22-24],而膠質細胞和神經元之間的乳酸鹽轉運是神經元可塑性變化的能量來源[25-26]。但膠質細胞和神經元之間能量代謝,尤其是乳酸轉運過程的在成癮記憶中的作用尚不清楚。研究發現,記憶喚起后,基底外側杏仁核(BLA)乳酸濃度時間依賴性增高,而在BLA注射糖原磷酸酶抑制劑(DAB)能夠抑制可卡因條件性位置偏愛記憶的再鞏固,并降低再鞏固相關突觸可塑性基因的表達;在BLA注射糖原磷酸酶抑制劑能夠降低大鼠在可卡因自我給藥記憶的再鞏固;可卡因記憶喚起后BLA內膠質細胞-神經之間的乳酸轉運體(MCT)逐漸增加;MCT1和MCT2可降低可卡因誘導的條件性位置偏愛記憶的再鞏固,而補充L型乳酸鹽能夠逆轉這一抑制效應。上述研究發現基底外側杏仁核中星型膠質細胞-神經元之間的乳酸鹽的轉運在可卡因誘導的成癮記憶的再鞏固中發揮重要調控作用[27]。該研究首次從膠質細胞-神經元間的信息交流的角度,闡釋了膠質細胞神經元間的乳酸轉運在可卡因成癮記憶中的作用及其信號轉導機制。

2012年,有研究提出“條件性刺激喚起-消退”心理學范式可有效消除病理性成癮記憶[28],改變了以往采用藥物治療的常規方法,避免了藥物的不良反應,創新了心理渴求治療的模式。但是,在現實情況中成癮者可在吸食成癮性藥物(非條件性刺激)過程中形成燈光、聲音以及吸毒工具等多種線索(條件性刺激)的復合性記憶,而“條件性刺激喚起-消退”范式僅可消除與特定的喚起線索(如某個聲音)關聯的病理性成癮記憶,對于其他未被喚起的記憶線索沒有作用。因此,為了更加廣泛、徹底地消除病理性記憶,在大量實驗的基礎上,研究又率先提出了“非條件性刺激喚起-消退”新范式,可有效消除與所有線索相關聯的病理性記憶。在吸煙者的臨床試驗中發現,非條件性刺激尼古丁暴露后給予β-腎上腺素受體抑制劑普萘洛爾能抑制尼古丁記憶的再鞏固,在環境線索的誘導下受試者對尼古丁的心里渴求明顯減弱[29]。在進一步的研究中,發現非條件性刺激可以激活杏仁核內尼古丁記憶相關聯的多個神經元集群,并在臨床受試者中驗證了干預非條件性刺激誘導的再鞏固過程可以降低環境線索誘導的對尼古丁的心理渴求[30]。

成癮記憶動物模型、藥物新靶點和先導化合物長期使用成癮性物質不僅形成異常頑固的成癮記憶,而且損害正常學習記憶。理想的成癮治療的潛在藥物靶標和候選藥物應該是特異性干預成癮記憶,而不影響正常學習記憶或改善受損的正常學習記憶。研究發現,胍丁胺激活咪唑啉受體不僅降低成癮記憶的形成和提取,而且還能夠改善阿片所致被動回避反應記憶的損害。I1R基因敲除小鼠的初步研究發現I1R基因敲除降低了小鼠的空間學習記憶,而不影響新奇物體識別模型中的記憶,提示I1R可能參與某些特定類型的學習記憶。目前正在研究I1R在成癮記憶中的作用,可能發現特異性逆轉成癮記憶、同時改善受損的正常記憶的潛在干預手段。

以往研究認為,甲基苯丙胺通過提高多巴胺系統功能,間接影響谷氨酸系統功能,導致成癮相關記憶形成[31-34]。而HCN通道廣泛分布于神經系統[35],被認為在突觸傳遞及可塑性方面發揮重要作用[36]。已有研究發現,HCN通道參與酒精對VTA多巴胺能神經元放電的調節以及對可卡因行為敏化的調節[37],但是對HCN通道是否參與成癮行為缺乏系統研究。另外,雖然有報道HCN通道參與空間學習記憶[38],但HCN通道是否參與情境關聯性學習記憶尚無報道。研究證明HCN通道是甲基苯丙胺成癮的相關分子,并首次發現HCN通道參與藥物相關的情境關聯性記憶的形成[39]。

靶向D3R是當前國際上防復吸藥物研發的熱點之一。目前國際上在研的D3R阻斷劑存在D3R/D2R選擇性不夠高、錐體外系不良反應風險大的問題。我們以D3R的晶體結構為模板,進行分子對接模擬,設計合成了全新化學結構的D3R阻斷劑YQA14。研究顯示,YQA14是目前親和力和D3R/D2R選擇性最高的D3R阻斷劑,在動物模型中抗成癮防復吸作用譜廣,在降低用藥動機方面有優勢,成藥前景較好。該系列化合物已獲得中國、美國、日本和歐洲發明專利授權,具有較好的國際競爭力。

總結和展望雖然目前尚不能清楚地解釋成癮記憶的機制,但近年國內外在神經信號轉導機制、神經環路重塑機制、藥物成癮記憶的行為心理和藥物干預模式等方面取得了突出成績,提出了新的學術觀點和思路,為深入研究藥物成癮機制奠定了基礎。

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Theformationanderasureofdrugaddictionmemories

ZHOU Yu-qing, MA Lan△

(PharmacologyResearchCenter,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Psychoactive substance abuse has been a public health and social problem in the world.The essence of psychoactive substance addiction is a pathological memory (addiction memory) based on alterations in gene expression and synapticplasticity.Here we summarize recent findings in the neurobiological mechanisms of psychoactive substance addiction.

psychoactive substance; addiction memory; neurobiological mechanism

R971

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.009

國家重點基礎研究發展計劃(2015CB553500)

△Corresponding author E-mail:lanma@fudan.edu.cn

*ThisworkwassupportedbytheNationalBasicResearchProgramofChina(2015CB553500).

2017-10-12;編輯:張秀峰)