腫瘤精準治療的機遇與挑戰

欽倫秀 孫豪庭 楊璐宇

(1復旦大學附屬華山醫院外科 上海 200040; 2復旦大學腫瘤轉移研究所 上海 200040)

專家簡介欽倫秀,男,1966年9月出生,中共黨員,博士,外科教授、主任醫師、博士生導師。現任復旦大學附屬華山醫院院長助理兼外科主任,復旦大學腫瘤轉移研究所所長。國家杰出青年基金獲得者(2003)、教育部長江學者特聘教授(2013)、教育部“肝癌轉移復發機制與防治策略創新團隊”帶頭人(2011)、973首席科學家(2013),享受國務院特殊津貼。

國際肝癌學會(ILCA)創始會員,中華醫學會外科分會委員,中國醫師協會外科分會機器人專委會常委,中國抗癌協會腫瘤精準治療專委會主任委員,腫瘤轉移專委會前任主任委員,上海醫學會腫瘤靶分子專科分會前任主任委員。中國研究型醫院協會消化外科分會副會長,中國老年醫學會腫瘤分會副會長。中華醫學會外科分會肝臟外科學組委員,中國醫師協會外科分會膽道外科學組委員。ClinExpMetastasis等14本雜志編委,《復旦學報(醫學版)》副主編。

主要從事肝膽外科臨床工作和腫瘤轉移復發研究工作。每年手術治療肝膽腫瘤患者400余例(包括肝癌、膽囊癌、肝門膽管癌等各種肝膽腫瘤高難度復雜手術)。承擔國家科技重大專項肝癌項目(課題負責人)、國家重大科學研究計劃(973)、863及國家自然基金重大國際合作項目等多項課題。發表SCI論文120余篇(包括CancerCell,NatMed等)。主編專著《腫瘤的分子診斷與預測》(2004年)和《微創外科學》(研究生教程,2017年),主譯《腫瘤轉移:生物學基礎與治療》(2015年);《實用外科學》(第4版,2017年)、《現代腫瘤學》(第3版,2011年)和《肝癌轉移復發的基礎與臨床》(2003年)等3本專著副主編;參與7本專著的編寫(包括CancerMetastasis等3本英文專著)。

獲國家自然科學二等獎(2010年,第一)、談家楨生命科學創新獎(2015年)、上海市科技精英(2013年)、上海市自然科學牡丹獎(2010年)、上海市自然科學一等獎(2009年,第一)、教育部自然科學一等獎(2007年,第一)、國家科技進步一等獎(2006年,第五)、上海市科技進步二等獎(2000年,第一)等多項獎勵。獲上海市五一勞動獎章和銀蛇獎等榮譽。

先后30余次在國際學術會議、60余次在國內學術會議作特邀報告。任3屆“全國腫瘤轉移學術大會”主席、2屆“東方腫瘤分子診斷與治療學術大會”主席和1屆“全國腫瘤精準治療學術大會”主席,并帶領中國抗癌協會腫瘤轉移專業委員會與國際腫瘤轉移研究學會(MRS)聯合舉辦2屆“國際腫瘤轉移學術大會”。

上海醫學院創建90周年寄語上醫是我一直向往的醫學神圣殿堂,我用了11年的努力才如愿拿到上醫的門票,成為當時上海醫科大學校長湯釗猷先生的門生。25年來,上醫用她那涵蘊厚重的歷史、正誼明道的家訓,激勵、鞭策我嚴謹求實、銳意進取,在醫學道路上,砥礪前行,成就自我,服務眾生。值此上醫90周年華誕,祝愿母校抓住機遇、奮發圖強、宏圖更展、續譜華章,永鑄“醫學帝國”之輝煌！

腫瘤精準治療的機遇與挑戰

欽倫秀1,2△孫豪庭1,2楊璐宇1,2

(1復旦大學附屬華山醫院外科 上海 200040;2復旦大學腫瘤轉移研究所 上海 200040)

精準腫瘤學是基于臨床病理特征和分子特征,定制可精確滿足不同腫瘤患者實際需求的診斷、預后判斷及治療策略。其范疇包括精準預防(患癌風險的檢測及預防性干預)、精準診斷(腫瘤早期發現與診斷,分子分型)、精準治療(分子靶向療法,療效的預測與監控,基于可視化技術、細胞學和病理學以及分子表達譜評估的精準外科技術)。在精準腫瘤學時代,必須從分子層面理解腫瘤特性并進行臨床決策,但仍面臨諸多挑戰,包括腫瘤細胞的異質性與動態進化,對腫瘤生物學特性知之甚少,基因組大數據與不精確的臨床信息間的匹配問題,敏感藥物少且有原因不明的耐藥,缺少用于精準診斷和治療的腫瘤生物標志物等。本文簡述“精準腫瘤學”的內涵與應用、問題與挑戰、今后的發展方向等,并簡要介紹“液體活檢”和“功能性檢驗”等熱點領域在精準腫瘤學中的意義。

遺傳易感; 生物標志物; 分子分型; 分子靶向治療; 療效預測; 液體活檢

21世紀以來,由于分子與細胞生物學、特別是相關組學研究,使包括腫瘤在內的疾病診斷與治療進入了全新的時代,基于臨床病理特征聯合分子表達譜特征,制訂可精確滿足不同患者實際需求的診斷、預后判斷及治療策略,即所謂“精準醫學”[1-2]。精準醫學是一全新的醫學模式變革,由基于“臨床表現”的“經驗醫學”、基于“隊列人群”數據的“循證醫學”模式,發展成為基于“個體特征”的“精準醫學”模式,是“個體化醫學”模式的升級版。將改變以群體為對象的傳統醫學中“一刀切”模式,降低誤診、誤治和過度治療的發生率,進一步提高療效。腫瘤是多基因疾病,無疑是近期精準醫學研究的最佳選擇[3-4]。本文結合作者團隊的相關工作,簡述“精準腫瘤學”的內涵與應用、問題與挑戰、今后的發展方向等,并簡要介紹“液體活檢”和“功能性檢驗”等熱點領域在精準腫瘤學中的意義。

精準腫瘤學的內涵與應用狹義上的精準腫瘤學旨在基于組學數據(例如基因組、蛋白質組、代謝組學)及組織病理學視角分析腫瘤類型、分級及分期、以及患者對某種特定治療藥物的可能反應,定制相應的個體化干預治療策略。此外,基于可視化影像學、細胞學、病理學特征及分子譜評估的精準外科也是精準腫瘤學的重要組成部分[5]。

腫瘤易感性檢測與預防性干預對于具有顯著遺傳易感性的人群,特異性遺傳標志物的檢測確認其罹患腫瘤風險較高,進行預防性干預是降低患癌癥風險的最有效策略。例如為攜帶BRCA 1/2突變的患者實施雙側預防性乳房切除術和卵巢切除術,因為這類突變攜帶者的患乳腺癌概率約為87%,而患卵巢癌的概率為40%～60%。預防性外科干預,既可降低相應癌腫發生率,還有助于緩解心理負擔、提高生存質量。除了預防性外科手術外,疫苗、化學預防或基因修飾可能是更理想選擇[5-6]。

另一重要方面是預測腫瘤術后轉移復發的風險。已建立了多種惡性實體瘤的轉移基因標簽,用于預測腫瘤復發和輔助治療獲益,從而降低復發風險[5-10]。作者研究團隊一直致力于肝癌術后轉移復發風險預測研究,創建并優化了兩個肝癌轉移復發分子預測模型:(1)在國際上首次建立基于骨橋蛋白(OPN)等轉移相關基因的肝癌轉移分子預測模型[7],應用兩組獨立大樣本驗證,證實其可準確預測肝癌(尤其是早期)轉移,預測準確率在76%以上[8]。進一步優化出“五基因預測模型”,經大樣本前瞻性研究證實其正確率在70%以上。(2)建立并優化基于炎癥免疫反應的 “五因子預后模型”,經大樣本驗證其準確性達70%以上[9]。證實癌旁肝組織中IL-2可預測肝癌術后早期轉移復發和生存[11]。已進行臨床轉化,與公司合作已完成試劑盒的研發與制作,并通過國家質量檢驗。并發現一組有重要應用前景的轉移復發分子預測指標,包括血清和組織中OPN[12-14]、凝血酶[15]、miR-26a[16-17]和8p缺失[18-19]等。這些發現的意義在于:(1)證實分子水平預測腫瘤轉移的可行性,不僅可用于預測轉移復發風險,還可作為術后病程和復發的監測依據。(2)為肝癌轉移復發提供了新的預測手段,這是肝癌轉移預測診斷方法的重要進展,有助于臨床預測和識別術后轉移復發的高危患者人群,進行及早個體化干預。

精準診斷腫瘤的精準診斷包括早期診斷、分子分期/亞型、療效預測與監控、轉移復發監控以及預后判定等多個層次,這是精準腫瘤學的核心部分,所有這些都離不開生物標志物[20]。

發現腫瘤早期診斷標志物、提升早期診斷準確性是精準腫瘤學的重要組成部分。以肝癌為例,由于AFP用于肝癌早期診斷的準確性與特異性存在質疑,人們一直在努力發現新的肝癌診斷標志物。近年通過組學等手段,已篩選鑒定多種新型早期診斷標志物,最接近臨床應用的包括GPC3[21-23]、GP73(GOLPH2/GLOM1)[24]、MDK[23,25]、Dkk1[26]和miRNAs(Cmi)[27]等。GPC3檢測試劑盒獲得SFDA頒發的三類醫療器械注冊證,但其他指標尚有待進一步驗證。

分子分型是精準診療的核心。肺癌和乳腺癌等研究較多,并用于指導分子靶向治療的選擇。肝癌方面近年也取得諸多進展,我們與美國NCI合作,基于EpCAM和AFP表達水平,將HCC分為4個亞型,其發生機制和預后明顯不同[28]。還有基于miRNA表達標簽鑒定出CTNNB1突變、IFN相關基因和IGF/Akt通路等不同分子特征的HCC分型體系[29]。孫惠川和王心偉等[30]研究發現miR-26a低表達的HCC患者預后差,但更可能從干擾素輔助治療中獲益,從而開創了HCC分子分型與個體化治療的對接。

近年肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)的分子分型備受關注,有報道基于基因組變異和相關基因表達譜,將ICC分為6個亞型,其分子標簽差異顯著[31]。我們最近發現IDH1/2突變型與TP53/KRAS突變型的ICC在臨床病理特征、轉移特性和臨床預后方面顯著不同;前者更可能從代謝干預中獲益(未發表資料)。

精準治療精準治療是腫瘤精準醫學的出口和目標所在。既包括基于分子分型的個體化方案的定制、分子靶向治療以及治療反應與耐藥的預測與監控,也包括精準外科與物理治療等。

自從第一個分子靶向藥物利妥昔單抗用于治療CD20+B細胞淋巴瘤,分子靶向治療用于治療實體瘤已走過20年,新問世的靶向藥物始終保持著穩定數目的增長,其中一個里程碑事件是證實血管生成抑制劑可有效治療多種晚期和侵襲性癌癥[32]。索拉非尼成為第一個被批準用于進展期HCC的一線治療藥物[33],雖然多項研究證實其可延長患者的生存,但這類以抗血管生成為主要作用的藥物存在療效有限、長療程用藥和獲得性耐藥產生、抑制腫瘤生長的同時又促侵襲轉移和無特異性分子標志等缺點[34]。最近,瑞戈非尼和樂伐替尼的出現為患者提供了新的希望[35-36]。今后應重點關注的方向包括:尋找分子標志物,以篩選獲益人群,并監測其療效和耐藥發生;研究原發/獲得性耐藥機制,尋找干預措施;探索與免疫治療等的聯合應用,進一步增加療效;研究其對HCC生物學(包括免疫微環境)可能的負面影響。

最近,靶向免疫檢查點(例如PD-1/PD-L1通路)的策略成為另一熱點,在晚期黑素瘤、腎和肺癌的臨床試驗中表現出理想療效[37-38],研究顯示PD-1抗體治療肺癌療效好于化療。肝癌中Nivolumab具有與Sorafenib競爭一線治療的實力,2017年9月22日美國FDA批準其用于接受過索拉非尼治療后的HCC[39]。免疫療法前途無限,但仍有待解決的問題包括:如何進一步提高療效(與分子靶向等治療的聯合是一思路)？如何有效篩選獲益人群？免疫治療生物學的機制與實體腫瘤治療中所出現的“疾病超進展狀態”的機制及其預防？

預測、監控治療反應與耐藥是精準腫瘤學的另一核心問題。預測標志物用于評估患者從某種治療獲益的可能性,對臨床治療決策有重大影響。典型案例是HER2基因擴增的乳腺癌患者可從曲妥珠單抗(赫賽汀)治療中獲益。此外,編碼EGFR激酶結構域的基因突變的肺癌患者對厄洛替尼或吉非替尼治療敏感; 相反,KRAS基因突變則提示對這些抑制劑耐藥[20]。miR-26a表達水平用于干擾素輔助治療反應的預測與患者個體化選擇,也是療效預測在HCC中的應用[30]。

對于腫瘤外科,以兼顧療效、手術安全性和微小創傷等多方面最優化為特征的“精準外科”也已出現。除了術前或術中通過可視化影像學、細胞學及病理學等手段評估腫瘤播散及侵犯范圍,還有一些新技術的開發與應用,例如射頻光譜鏡、光學相干斷層掃描(OCT)以及切緣分子分析(如基于分子譜分析的iKnife和MasSpec Pen系統)。上述多種組合應用為評估腫瘤擴散范圍提供了理想手段[5-6,40-41]。

新型技術在精準腫瘤學中的應用

液體活檢 1974年Sorrells[42]首次提出“液體活檢”(liquid biopsy)的概念。1997年盧煜明[43]發現孕婦血漿中存在游離的胎兒DNA;2010年正式進入臨床應用。近年腫瘤液體活檢的進展迅速,成為腫瘤研究領域的熱點。液體活檢克服了組織活檢的缺點,具有取樣簡單安全,可連續多次取樣,便于實時動態監測、監控等優點。液體活檢的對象包括所有體液(如血液、尿、唾液、消化道液體等),但血液的液體活檢進展迅速。主要包括循環腫瘤細胞(circulating tumor cell,CTC)、循環游離DNA(ctDNA)和外泌體(Exosome)的檢測等三大領域[44-45]。近年來隨著檢測技術不斷進步,液體活檢的敏感性和特異性顯著提高,也進一步推動其臨床應用與生物學意義的研究。目前已被用于腫瘤的早期診斷(包括早期篩查,轉移復發風險的預測);預后判斷(計數/量、細胞與遺傳學表型、動態變化);療效與耐藥的動態監控,以及抗轉移治療靶標的開發等領域[46-50]。并在腫瘤轉移的動態監控、抗轉移新策略研發方面發揮重要作用[51-52]。

功能性檢驗 患者來源移植瘤模型(patient-derived xenografts,PDXs)已成為評價腫瘤新的治療方法和生物標志物的重要平臺。最大限度地保留其供體腫瘤的基本組織學和遺傳學特征,并可穩定傳代。 可用于解決許多臨床相關問題,包括預測臨床預后、臨床前藥物評估、生物標志物識別、生物學研究、腫瘤異質性對治療反應的影響、腫瘤進展過程中和在治療壓力下腫瘤動態進化模式,以及對治療耐受的機制。通過鼠人源化策略和進行聯合臨床試驗等進一步提升PDX模型預測臨床結局的能力[53-54]。此外,還有報道成功建立循環腫瘤細胞(CTC)來源的移植瘤模型(circulating tumor cell-derived xenografts,CDX),可作為無法獲取腫瘤組織或穿刺活檢時的替代技術[55]。

微環境對腫瘤生物學產生明顯影響,也在精準腫瘤學中起到重要作用[56]。藻酸鹽支架為基礎的器官培養體系(the alginate scaffold-based organotypic culture system) 可在體外模擬監測癌細胞在體內的生物學特性,可與高通量技術用于關鍵信號通路識別和腫瘤特異性分子藥靶的篩選[57]。

我國精準腫瘤學的發展近年來我國精準醫學發展迅猛,幾件主要事件為:

國家重大科學研發計劃“精準醫學計劃”的正式啟動 重點研究方向包括:(1)精準防控技術及模式(針對高發區前瞻性人群及易感人群等,探索符合國情的個體化預防模式);(2)分子標志物的發現和應用(通過多種組學技術,發現用于腫瘤的早期預警、篩查和診斷,指導治療敏感性、預后和轉歸的分子標志物);(3)分子影像學和病理學的精準診斷(包括分子影像學、多模態圖像融合、無創和微創精準診斷技術);(4)臨床精準治療技術(結合臨床分子分型、臨床病理學信息、組學和影像學分析,制定精準治療方案,發展靶向、免疫和細胞治療等精準治療新技術)。

相關學術組織的成立 2016年5月6日王紅陽院士領銜的“中國醫師協會臨床精準醫療專委會”成立,致力于包括腫瘤和代謝性疾病等常見疾病的精準診療臨床研究和學術交流。2017年5月21日,在詹啟敏院士支持下,我們組織成立的“中國抗癌協會腫瘤精準治療專委會”,成員包括腫瘤臨床內科、外科、放療等專業的臨床醫師,和從事腫瘤精準診療的基礎研究人員和研究機構負責人。并于2017年11月3-5日在上海召開“2017全國腫瘤精準治療學術大會”。

我國精準醫學的發展受到國際關注Science雜志2016年12月出版“Precision medicine in China”專刊,介紹中國精準醫學發展現狀,作者有幸應邀撰寫“The challenges and prospects of precision oncology”一文。

精準腫瘤學的挑戰

腫瘤細胞的異質性與動態進化 不同腫瘤及個體之間的異質性是提出精準腫瘤學的主要原因。而精準腫瘤學所面臨的首要挑戰正是原發瘤內及其轉移灶的遺傳異質性問題。腫瘤進展過程中,癌細胞具有明顯的可塑性,可出現表型和特征的動態變化;且腫瘤還可發生遺傳進化。正是癌細胞的可塑性及其隨著時間推移獲得更多新遺傳突變的能力成為精準腫瘤治療的最大挑戰之一。對一個腫瘤,我們需要覆蓋多少靶點[1,4,32]？

對腫瘤生物學特性知之甚少 腫瘤是一類存在多種遺傳異常的復雜疾病。對其分子機制的深入理解已經影響腫瘤的風險評估、診斷手段和治療策略,越來越多的小分子藥物及靶向腫瘤特異性驅動分子的抗體被應用于臨床。腫瘤基因組應在精準醫學中占據首要地位。識別驅動腫瘤發展和生長的遺傳異常是精準腫瘤學的基礎,根據腫瘤遺傳特質以制定治療方案。近數十年,腫瘤基因組學研究取得諸多進展,使我們更多地理解腫瘤的生物學特征,用于識別腫瘤標志物和治療靶標,并建立相關大數據庫。這些信息和知識有望在理解腫瘤生物學以及腫瘤的精準診治方面得到廣泛應用[32,40,58]。但其中的主要問題包括需要對遺傳和基因組分析進行嚴格的質控,并且確定這些基因及其信息傳導通路的功能順序和原則是否適于治療性干預。目前現有的遺傳和基因組分析技術對于臨床常規應用來說過于復雜,而相應的生物信息學及數據分析工具卻不夠精準。另一項挑戰是識別哪些遺傳學異常是腫瘤生物學特性的驅動因子。此外,除了腫瘤細胞本身外,腫瘤微環境中免疫炎癥反應在腫瘤進展中也扮演著關鍵角色,如何精確靶向干預[32]？

基因組大數據與不精確的臨床信息間的匹配問題 臨床醫生對腫瘤基因組學知之甚少。在多宗大規模腫瘤基因組學測序研究中,僅僅有腫瘤類型及大小等最基本的臨床數據可用。臨床資料的準確性非常低,一些關鍵的臨床信息,如診斷時的腫瘤分期、分級、組織類型、復發類型和存活時間等往往缺失[3]。這需要腫瘤基因組學家與病理學、放射學、以及內科、外科和放射治療等學科的專家之間廣泛的協作。需要增進這些學科的專家對精準腫瘤學應用的理解,并能主動參與。我們需要將基因組臨床研究數據進行標準化并能與患者醫療記錄進行互通。

敏感藥物少且有原因不明的耐藥 通常每個腫瘤存在5～6個驅動性遺傳異常。驅動改變的復雜性和數量可成為精準腫瘤學達到預期目標的障礙。靶向治療是否足以攻克癌癥這種復雜的疾病一直飽受質疑;靶向單個驅動基因異常的單一用藥的療效往往都是短暫的。目前我們尚不知道需要同時或序貫靶向多少驅動基因才足以清除所有的癌細胞[41]。不同藥物的聯合是提高療效的手段之一,但同時也帶來了新的臨床挑戰:具體需要應用這種聯合療法靶向哪些基因改變或信號通路,及如何避免聯合療法對正常細胞的毒性疊加[32]。

再者,有各種證據表明癌細胞可以通過靶標基因的進行性新變異或通過激活可繞過藥物抑制作用的代償通路,以適應及逃逸靶向藥物的攻擊。但這些理論仍缺少充分論證,并鮮有應用于臨床逆轉耐藥[32]。此外,腫瘤微環境在藥物敏感性和耐藥中的作用仍有待探索。

缺少用于精準診斷和治療的腫瘤生物標志物 隨著腫瘤基因組學的發展,篩選和鑒定用于早期檢測和診斷、分子分型和預后判定的腫瘤相關和/或特異性的遺傳改變(生物標志物)已成為可能。盡管已經發現了一些基因或分子標簽,但僅少數的腫瘤患者能從應用這些標志物監控療效及腫瘤復發的作用中獲益。經過驗證的遺傳學和分子生物標志物的缺乏,大大限制了篩選出可能對靶向治療敏感的腫瘤患者的能力[32]。

結語盡管基因組學是精準腫瘤學的最重要方面,但精準腫瘤學絕不等同于基因組測序,它包括精準預防(腫瘤風險監測和預防性干預)、精準診斷(早期發現與診斷、分子分型)和精準治療(分子靶向療法,治療反應的預測與監控,基于可視化技術、細胞學和病理學、以及分子表達譜評估的精準外科技術)。精準腫瘤學的到來并不意味著循證醫學的終結。相反我們更期待精準腫瘤學帶來更好的臨床試驗設計、更準確的臨床診斷及更精準的治療。藥物或治療方式的療效評估仍然依賴于循證醫學研究所得到的證據。

如前文所述,精準腫瘤學的最終目標是篩選出最可能獲益于某類藥物或其他治療方式的患者亞群。在精準腫瘤學時代,必須從分子層面理解腫瘤特性和進行臨床決策。但在其成為臨床常規之前,還需解決許多問題。

精準腫瘤學的重點發展方向包括:(1)信息支撐系統的建立:通過腫瘤精準治療相關臨床信息與生物大數據整合和挖掘,建立信息支撐系統(包括生物樣本庫、生物信息數據庫和知識庫的建設)。(2) 腫瘤的精準預警與診斷體系:包括腫瘤的分子診斷、液體活檢,分子影像學和分子病理學診斷,早期預警與早期診斷技術體系和試劑盒研發等。(3) 腫瘤的精準分型與預測:包括腫瘤分子分型/分期,預后和轉移復發預測,治療反應與耐藥監控。(5)精準治療新策略:包括化學治療、分子靶向、免疫靶向和細胞治療,及其個體化優選方案。(6)精準物理與外科治療:包括精準數字外科、精準放療,精準局部治療等。

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Theprogressandchallengesofprecisiononcology

QIN Lun-xiu1,2△, SUN Hao-ting1,2, YANG Lu-yu1,2

(1DepartmentofSurgery,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;2CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Precision oncology is applying established clinic-pathological indexes with molecular profiling to create diagnostic,prognostic,and therapeutic strategies precisely tailor to each patient’s requirements.It includes precision prevention (cancer risk detection and prophylactic intervention),precision diagnosis (early detection and diagnosis,molecular classification),and precision treatment (molecular targeted therapies,predicting and monitoring treatment response and precision surgery based on the combination of visual,cytology,pathologic review,as well as molecular profiling assessments).Understanding of cancer and clinical decision making from the molecular level is necessary in era of precision oncology.Many challenges,including the heterogeneity and dynamic evolution of cancer cells,few understanding about cancer biology,pairing the massive genomic data with inaccurate clinical information,limited sensitive drugs and unexplained resistance,insufficient cancer biomarkers for precision diagnosis and treatment,have to be overcome before it can be clinical routines.

genetic susceptibility; biomarker; molecular classification; molecular targeted therapy; predicting treatment response; liquid biopsy

R730

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.06.015

△Corresponding author E-mail:qinlx@fudan.edu.cn

2017-10-17;編輯:張秀峰)