頭痛治療探討：小小咖啡因，處處有門道

全球范圍內(nèi)大約有11%的成年人患有偏頭痛，這是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。伴隨自主神經(jīng)癥狀以及對(duì)光和聲音的敏感性。緊張性頭痛是另一種不同于偏頭痛的頭痛，其特征是輕度至中度頭痛，伴或不伴相關(guān)癥狀，全球至少有40%的成年人符合這一標(biāo)準(zhǔn)。

在這種發(fā)病率之下，不少患者會(huì)通過(guò)藥物來(lái)控制急性頭痛發(fā)作，有超過(guò)一半的患者會(huì)選用非處方藥物來(lái)進(jìn)行治療。與非處方藥相比，處方藥通常價(jià)格更昂貴，并且可能有更多的禁忌證或不良反應(yīng)，而非處方藥使用更為方便，無(wú)需醫(yī)療咨詢。

一些非處方藥物在偏頭痛和緊張性頭痛治療的相關(guān)研究中已經(jīng)確立了療效，包括對(duì)乙酰氨基酚（APAP）和非甾體抗炎藥，如乙酰水楊酸（ASA）和布洛芬（IBU），以及止痛藥物與咖啡因的固定組合。常見(jiàn)的組合是APAP 500mg、ASA 500mg和咖啡因130mg / 2片劑量，以及APAP 400mg、ASA 500mg和咖啡因100mg / 2片劑量。

無(wú)論是單獨(dú)使用咖啡因還是與其他治療相組合，咖啡因都是頭痛患者的一種選擇。不過(guò)作為醫(yī)生，應(yīng)該熟悉在臨床實(shí)踐中使用這類藥物的益處和限制。

咖啡因的臨床作用

對(duì)于頭痛的患者而言，咖啡因是作為止痛助劑發(fā)揮作用的。它本身并不能緩解疼痛，但可以加強(qiáng)已知止痛藥的作用。既往有學(xué)者對(duì)單獨(dú)使用止痛藥、單獨(dú)使用咖啡因以及止痛藥和咖啡因組合的療效進(jìn)行了研究，薈萃分析顯示，咖啡因顯著增強(qiáng)了ASA、APAP或兩者組合的止痛效果約40%。

有證據(jù)表明，與安慰劑相比，咖啡因單一療法在用于偏頭痛或緊張性頭痛患者時(shí)同樣可以帶來(lái)更多的疼痛緩解。在治療其他類型的原發(fā)性和繼發(fā)性頭痛時(shí)，咖啡因單一療法也有少量的證據(jù)證實(shí)其有效。

例如，在治療腰椎穿刺后頭痛方面，急性使用300mg（口服）和500mg（靜脈內(nèi)）咖啡因可以緩解頭痛，然而，較低劑量的咖啡因聯(lián)合APAP對(duì)腰穿后頭痛的預(yù)防效果不佳。另外，對(duì)于睡眠性頭痛這種罕見(jiàn)類型頭痛患者，觀察性研究的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，最有效的急性治療是咖啡因，包括40～60mg的片劑或一杯咖啡。

當(dāng)與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用時(shí)，咖啡因可以為患者帶來(lái)一系列臨床效果。咖啡因可以促進(jìn)止痛藥的吸收，包括APAP、ASA和IBU，這種效果主要?dú)w因于胃pH的快速降低。研究顯示，低劑量的咖啡因（≤10 mg/kg）會(huì)抑制APAP、阿米替林、卡馬西平和奧卡西平的鎮(zhèn)痛作用，而在較高劑量下（10～35 mg/kg），咖啡因可以增強(qiáng)APAP和幾種不同NSAID的疼痛緩解作用。不過(guò)在術(shù)后鎮(zhèn)痛患者中，咖啡因只有較弱的輔助作用。

咖啡因與其他藥物聯(lián)合使用還可以帶來(lái)其他效果，包括干擾某些療法的有效性。例如，200mg的咖啡因可以抑制經(jīng)皮神經(jīng)電刺激的止痛作用，以及靜脈注射腺苷治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速時(shí)，2～4小時(shí)內(nèi)攝入過(guò)咖啡因會(huì)導(dǎo)致患者需要更高的腺苷劑量。

咖啡因具有廣泛的生理效應(yīng)，雖然與直接治療頭痛無(wú)關(guān)，但可能會(huì)影響頭痛癥狀的改善。多項(xiàng)研究表明，咖啡因可以增強(qiáng)情緒、警覺(jué)性、運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)、信息處理的速度、意識(shí)、注意力和反應(yīng)時(shí)間。

此外，咖啡因還具有增加胃腸蠕動(dòng)的作用。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，咖啡因的吸收與胃排空有關(guān)。患者可能在頭痛發(fā)作期間和發(fā)作之間出現(xiàn)胃腸蠕動(dòng)的減少，這種胃動(dòng)力的降低減慢了急性藥物的吸收速度，并降低了藥物的有效性。有研究顯示，目前廣泛使用的偏頭痛特異性治療顯著減少了健康志愿者的胃腸蠕動(dòng)。而咖啡因?qū)ξ改c道的影響對(duì)偏頭痛患者具有重要的臨床意義。

咖啡因的安全性如何？

美國(guó)的食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)為，在用于良好生產(chǎn)規(guī)范下的可樂(lè)型飲料，以及興奮劑類藥物時(shí)，咖啡因是一般公認(rèn)為安全（GRAS）的物質(zhì)。在臨床試驗(yàn)中，含咖啡因鎮(zhèn)痛藥通常耐受性良好，可能引起輕度和短暫不良事件（如胃不適感）。有薈萃分析估計(jì)，向止痛藥中加入咖啡因可顯著增加緊張和眩暈的患者比例。

有研究表明，咖啡因可刺激胃酸產(chǎn)生，并放松下食管括約肌，增加胃十二指腸潰瘍以及胃食管反流病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，一項(xiàng)對(duì)8000多名健康受試者進(jìn)行的薈萃分析顯示，咖啡攝入量與胃酸相關(guān)性上胃十二指腸潰瘍無(wú)顯著相關(guān)性。作者推測(cè)，咖啡的已知保護(hù)作用（放松效應(yīng)、抗氧化作用、植物化學(xué)效應(yīng)）可能超過(guò)了胃酸分泌增加的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)用于腎衰竭患者時(shí)，不需要對(duì)咖啡因進(jìn)行劑量調(diào)整。然而臨床上應(yīng)當(dāng)審慎地考慮所有鎮(zhèn)痛劑潛在的腎毒性，并控制長(zhǎng)期、過(guò)度的使用。目前有研究證實(shí)，過(guò)度使用含有非那西汀的鎮(zhèn)痛藥可能引起腎乳頭壞死和間質(zhì)性腎炎，但沒(méi)有令人信服的證據(jù)表明，APAP、ASA或NSAID等不含有非那西汀的藥物與病理或臨床定義的腎臟疾病相關(guān)。

咖啡因在偏頭痛治療中的作用是復(fù)雜的。含咖啡因的復(fù)合制劑可用于治療偏頭痛和其他頭痛，然而也有研究觀察到咖啡因和急性偏頭痛之間的關(guān)聯(lián)。咖啡因戒斷可能在短期內(nèi)引起頭痛，而停止咖啡因是有益的。這表明，或許像藥物過(guò)度使用性頭痛患者那樣，完全禁止攝入咖啡因可能對(duì)患者有益。此外，研究已顯示過(guò)度使用APAP/咖啡因/ ASA可影響慢性偏頭痛患者腦局部腦葡萄糖代謝。

注意潛在的過(guò)度使用風(fēng)險(xiǎn)

頻繁使用鎮(zhèn)痛藥是一個(gè)重要的健康問(wèn)題，避免藥物的過(guò)度使用是頭痛護(hù)理的一個(gè)重要方面。有研究已經(jīng)確定了飲食和藥用的咖啡因消費(fèi)，特別是非處方藥的含咖啡因復(fù)合制劑，是一種從發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)向慢性偏頭痛的中度風(fēng)險(xiǎn)因素。

不過(guò)，美國(guó)偏頭痛患病率和預(yù)防性研究報(bào)告指出，含咖啡因的復(fù)合制劑與慢性偏頭痛發(fā)展無(wú)關(guān)。盡管如此，指南仍然建議，偏頭痛患者應(yīng)將藥物使用次數(shù)限制在每周2～3個(gè)頭痛天內(nèi)。

咖啡因的慢性攝入可引起依賴綜合征，然而，既往從未有過(guò)咖啡因攝入依賴引起強(qiáng)迫性尋藥行為的報(bào)道，咖啡因?yàn)E用的報(bào)告也是不常見(jiàn)的。有人認(rèn)為，由于含咖啡因的飲料在青少年中的流行，咖啡因依賴的普遍性可能會(huì)增加，并且目前已有以惡心/嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、高血壓、躁動(dòng)和眩暈為特征的中毒病例報(bào)道。咖啡因能量飲料也與癲癇發(fā)作、卒中相關(guān)，罕見(jiàn)有死亡病例。

耐受性與戒斷問(wèn)題

在對(duì)咖啡因的血壓、心率、利尿、腎上腺素和去甲腎上腺素血漿水平、腎素活性和睡眠模式影響上，發(fā)生耐受一般在幾天之內(nèi)出現(xiàn)。每日攝入750～1200 mg的咖啡因，可以對(duì)主觀作用、升壓和神經(jīng)內(nèi)分泌出現(xiàn)耐受。此外，約50%的患者在停止慢性攝入咖啡因后12至24小時(shí)，可能會(huì)發(fā)生戒斷綜合征，主要表現(xiàn)為頭痛，有時(shí)也會(huì)有認(rèn)知功能下降、惡心嘔吐等其他癥狀。

個(gè)體對(duì)咖啡因戒斷的敏感性受到多重因素的影響，包括遺傳因素。觸發(fā)戒斷作用所需的咖啡因消耗量并不固定，而咖啡因戒斷性頭痛的正式診斷標(biāo)準(zhǔn)則要求每日咖啡因消費(fèi)≥200mg至少2周，并且在攝入咖啡因100mg后1小時(shí)，或沒(méi)有進(jìn)一步攝入咖啡因后7天內(nèi)自行緩解。

一些證據(jù)表明，咖啡因戒斷可能會(huì)引發(fā)偏頭痛發(fā)作。數(shù)據(jù)還表明，對(duì)于血液透析患者，咖啡因戒斷可引起透析性頭痛。此外，一些患者在手術(shù)后出現(xiàn)頭痛，部分可能是由于手術(shù)之前禁食引起的咖啡因戒斷導(dǎo)致。咖啡因戒斷性頭痛可以通過(guò)分階段減少咖啡因攝入而最小化。

小結(jié)

咖啡因可以通過(guò)加強(qiáng)已知止痛藥的作用，達(dá)到緩解頭痛的效果。

咖啡因可以降低胃pH和增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，從而影響其他藥物的作用。

雖然咖啡因的安全性良好，但需要注意潛在的過(guò)度使用風(fēng)險(xiǎn)。

長(zhǎng)期攝入咖啡因后戒斷可引起頭痛的發(fā)生，逐漸減少咖啡因攝入量可以避免類似癥狀。

來(lái)源：醫(yī)脈通endprint