1例晚期肺鱗癌的阿帕替尼單藥治療觀察

付亞莉，張婷婷，湯傳昊

(北京大學國際醫院，北京102206)

1例晚期肺鱗癌的阿帕替尼單藥治療觀察

付亞莉，張婷婷，湯傳昊

(北京大學國際醫院，北京102206)

目的觀察阿帕替尼治療晚期肺鱗癌的療效及安全性。方法1例多線治療無效的晚期肺鱗癌患者，行阿帕替尼分子靶向治療，對其臨床療效和安全性進行觀察。結果該患者中位無進展生存時間達15個月，最佳療效為部分緩解，主要不良反應為Ⅰ級高血壓(可以控制)。結論該例晚期肺鱗癌患者使用阿帕替尼單藥治療顯示出較好的療效，不良反應較輕，阿帕替尼有可能成為晚期肺鱗癌患者可選擇的靶向治療藥物之一。

小分子酪氨酸激酶抑制劑；阿帕替尼；內血管內皮細胞生長因子受體2；腫瘤靶向治療；肺癌；非小細胞肺癌；鱗狀細胞癌

在全球范圍內，無論是發達國家還是發展中國家，肺癌均位于惡性腫瘤發病率及惡性腫瘤相關死亡原因的首位[1]。在肺癌的分型中，非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌總數的80%～85%，而鱗狀細胞癌又占據了NSCLC患者總數的30%以上。目前NSCLC的分子靶向治療已經取得了顯著進展，然而在肺鱗癌患者開展相關靶向藥物治療的臨床試驗所取得的效果仍然差強人意，目前其主要治療手段包括傳統的手術、化療、放療等。阿帕替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，可以高度選擇性競爭細胞內血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成[2]。目前阿帕替尼已被批準用于二線治療失敗的晚期胃癌的治療，但其在肺癌治療中的應用尚處于Ⅲ期臨床試驗階段，尤其是關于阿帕替尼在肺鱗癌中使用的有效性和安全性鮮有報道。我們對1例多線治療無效晚期肺鱗癌的患者嘗試單用阿帕替尼治療，并對其療效和安全性進行了觀察。現將結果報告如下。

1 資料與方法

患者男，62歲，因“確診右肺鱗癌、縱隔淋巴結及肺內轉移3年余”于2015年4月20日入院。2012年6月27日患者因“胸悶1月余”于當地醫院就診，胸部X線檢查提示右肺門占位病變，后行肺部CT檢查懷疑縱隔型肺癌。2012年7月6日轉診于中國人民解放軍總醫院行CT引導下縱隔腫物穿刺活檢，病理檢查診斷為低分化鱗癌，基因檢測提示表皮生長因子受體(EGFR)野生型。MRI檢查示右肺及右側后壁胸膜、右側多條肋骨、脊柱右側、膈肌腳內側多發異常信號。綜合考慮為晚期肺鱗癌伴多發轉移。2012年7月13日～11月7日行“吉西他濱+順鉑”方案一線化療6周期，療效評價為部分緩解(PR)，之后暫停治療。2013年3月19日肺部CT檢查示右肺病灶較前增大，提示病情進展(PD)，更換為二線化療方案“多西他賽+順鉑”，治療2周期后療效評價為PD。遂更換為三線化療方案“長春瑞濱+順鉑+重組人血管內皮抑制素”，治療2周期后病情仍為PD。2013年7月13日開始接受四線化療藥物埃克替尼治療，1個月后療效為PD。2013年9月～2014年1月行五線化療藥物替吉奧治療，期間加行局部放療(靶區包括右前縱隔及右下胸膜，PTV=69 Gy/30 F)，放化療期間病灶縮小10%，療效評價為病情穩定(SD)。2014年2月26日復查肺CT，療效評價為PD。更換六線化療藥物白蛋白結合型紫杉醇治療4周期，2周期后療效為SD，4周期后療效為PD。經多學科討論建議實施七線治療方案“蘋果酸舒尼替尼+替吉奧膠囊”，2014年6～12月共6周期，最佳療效評價為SD；后因患者出現重度貧血而中止化療。2015年4月22日復查肺部CT示右肺癌治療后改變、右肺及胸膜多發轉移，療效為PD。因考慮既往行吉西他濱聯合順鉑方案治療獲益明顯，同時間隔末次吉西他濱治療已有2年余，遂實施八線治療方案“吉西他濱+阿帕替尼(250 mg口服、1次/d)”，該方案治療2周期后，療效評價為PR，因出現Ⅲ度骨髓抑制，于2015年6月19日開始行阿帕替尼(500 mg口服、1次/d)單藥治療至2016年7月。

2 結果

患者吉西他濱+阿帕替尼治療前胸部PCT圖像見圖1A(患者存在右肺病灶及胸膜轉移)，該方案治療2周期后胸部CT平掃圖像見圖1B，根據WHO療效評價標準，療效評價為PR(病灶體積縮小gt;50%)，因不良反應不能耐受而更換為單藥阿帕替尼治療，獲得了15個月的無進展生存時間(PFS)，療效維持PR，見圖1C、D。服用阿帕替尼期間，患者出現的不良反應主要為Ⅰ級高血壓，服用硝苯地平緩釋片后血壓可控制于正常范圍內。

A：阿帕替尼+吉西他濱治療前(基線)胸部CT顯示右肺及胸膜病灶；B：阿帕替尼+吉西他濱治療2周期后的胸部CT圖像；C：阿帕替尼單藥治療5周期后胸部CT圖像；D：阿帕替尼治療10周期后胸部CT圖像。

圖1患者阿帕替尼治療前后胸部CT圖像

3 討論

自從1971年Folkman提出“當腫瘤體積超過2 mm3時，腫瘤無獨立血供，腫瘤細胞可以分泌多種細胞因子促進血管生成而使得腫瘤發生浸潤和轉移”這個假說之后，腫瘤血管生成作為一個重要的靶點被廣泛研究。血管內皮生長因子(VEGF)/VEGFR2信號通路是血管生成的關鍵通路[3]，主要發揮促進內皮細胞增殖、遷移、形成管腔及增加毛細血管通透性的作用[4]。目前抗腫瘤血管新生主要通過單克隆抗體阻斷VEGF和VEGFR結合以及應用小分子TKIs以抑制下游VEGFR介導的信號轉導來實現。

目前關于抗血管生成藥物在NSCLC治療中的研究也是較為熱門，貝伐珠單抗是第一個被批準用于治療晚期NSCLC的抗血管生成分子靶向藥物[5,6]，它是人鼠嵌合型抗VEGFR單克隆抗體，可以與內源性的VEGF競爭性結合VEGFR，從而抑制內皮細胞的有絲分裂，減少新生血管的形成，阻斷腫瘤細胞的營養供應，進而達到抗腫瘤治療的目的[7]。一項名為ECOG 4599的Ⅲ期臨床研究對比了貝伐珠單抗聯合或不聯合紫杉醇+卡鉑治療NSCLC的臨床療效，結果發現兩組的總生存時間(OS)分別為 12.3 、10.3 個月(P=0.003)，PFS分別為6.2 、 4.5個月(Plt;0.001)，總體反應率分別為35% 、15%(Plt;0.001)[5]。雷莫蘆單抗(Ramucirumab)是最近被批準用于晚期NSCLC的抗血管生成靶向治療藥物，這是基于一項大宗的國際多中心Ⅲ期臨床研究(REVEL研究)，這項研究納入了6大洲26個國家共1 253例非鱗型及鱗型NSCLC患者。該研究對比Ramucirumab聯合多西他賽和安慰劑聯合多西他賽用于治療既往經鉑類為基礎的化療后疾病局部進展或遠處轉移的NSCLC患者的療效，結果顯示，Ramucirumab組OS較安慰劑組延長1.4個月，Ramucirumab組的中位OS和PFS均優于安慰劑組，Ramucirumab組的治療總體反應率仍較高(23% vs 14%,Plt;0.000 1)[8]。

阿帕替尼作為我國獨立研發的新型血管生成抑制劑，可以高度選擇性競爭細胞內VEGFR2的ATP結合位點，阻斷下游信號轉導，抑制血管內皮細胞的遷移、增殖，進而抑制腫瘤組織新血管生成[9,10]。一項由我國學者牽頭的隨機、雙盲、平行對照、多中心的III期臨床研究，共納入267例二線治療失敗的晚期胃癌患者，按照比例隨機分配接受阿帕替尼(850 mg，1次/d，28 d為1個周期)和安慰劑治療，相比于安慰劑組，阿帕替尼組OS和PFS均明顯延長[11]，患者一般耐受性良好，大部分不良反應都可以通過劑量中斷或減量來處理，3～4級的非血液學毒性主要為手足綜合征、蛋白尿和高血壓。正是基于這項臨床研究的結果，目前阿帕替尼已經獲得國家食品藥品監督管理總局批準用于晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌的二線或二線以上治療。此外，阿帕替尼也已經在多種晚期惡性腫瘤如肺癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌等進行Ⅱ期及以上臨床研究[12,13]，并初步取得了較好的成效。迄今為止，關于抗血管生成的小分子抑制劑治療晚期NSCLC的相關臨床研究大部分尚未獲得令人滿意的結果[14,15]。然而阿帕替尼在晚期NSCLC的治療中卻意外獲得了令人鼓舞的結果。一項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究[16]觀察了阿帕替尼對比安慰劑治療二線化療失敗的非鱗型NSCLC，共入組135例患者，按照2∶1隨機入組，阿帕替尼組給藥劑量為750 mg口服、1次/d，直至病情進展或發生不可接受的不良反應而停藥。結果發現阿帕替尼組PFS較安慰劑組延長了近3個月，總體有效率和疾病控制率也均顯著提高，主要不良反應為輕中度高血壓、蛋白尿、手足綜合征，并且臨床可控。值得提出的是該臨床研究排除了肺鱗癌患者。鱗癌作為NSCLC的一個主要病理類型，無論是其化療抑或是靶向治療都比較困難，尤其是抗血管生成藥物的應用受到極大的阻力。早在一項AVF0757g的Ⅱ期研究中[5]，貝伐單抗治療組中有相當大比例的患者發生致命性的大咯血、肺出血等。該研究發現貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學間存在很大的關聯性，因此在后期研究中排除了鱗癌患者。基于組織學類型與貝伐單抗治療的安全性的關系，迫使貝伐單抗聯合化療只被推薦用于晚期非鱗型NSCLC的治療。

基于上述研究，推斷測阿帕替尼也可能并不適用于鱗癌患者。本例晚期肺鱗癌患者使用阿帕替尼，主要基于以下幾點考慮：①患者及家屬強烈的治療意愿；②患者有著較高的治療依從性并愿意承擔治療風險；③雖然為肺鱗癌，但是其主要病灶位于外周肺葉和胸膜，距主支氣管較遠，從臨床上判斷可能發生大咯血的概率較小；④患者經歷了七線治療，包括吉西他濱、鉑類、紫杉醇類、氟尿嘧啶、索坦等，目前尚無其他標準治療藥物可以選擇。最終該患者因使用阿帕替尼獲得了長達13個月的中位PFS，明顯從阿帕替尼的治療中獲益。患者出現的不良反應主要為Ⅰ級高血壓，而且可以控制。

雖然該患者的臨床獲益時間較長，但是對于肺鱗癌患者使用阿帕替尼仍然要高度警惕大咯血、出血等致命性并發癥的發生，在臨床病例的選擇上也應該慎之又慎。雖然本例的臨床療效不足以為晚期肺鱗癌患者使用阿帕替尼提供有力的證據，然而對于治療依從性佳、目前無可選治療藥物，同時臨床評估出血風險較小的晚期肺鱗癌患者，可以嘗試使用阿帕替尼。另外，目前臨床研究多為單藥及與安慰劑對照，在阿帕替尼的臨床應用上還應該考慮到阿帕替尼與其他化療藥物聯合是否更有益于延長患者的生存時間，與其他化療藥物聯合時是否應因人而異、適當減小劑量，也需要更多相關臨床研究來進一步驗證。

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2017-07-09)