EGFR-TKIs在晚期肺腺鱗癌患者的療效分析

曹燕青，王希成，彭苗，陳曉蘭，丁穎

（廣東藥科大學附屬第一醫院 腫瘤科，廣東 廣州510080）

EGFR-TKIs在晚期肺腺鱗癌患者的療效分析

曹燕青，王希成，彭苗，陳曉蘭，丁穎*

（廣東藥科大學附屬第一醫院 腫瘤科，廣東 廣州510080）

目的分析EGFR－TKIs治療晚期肺腺鱗癌患者的效果。方法選取我院2007年1月至2013年12月收治的34例晚期肺腺鱗癌患者，比較不同基因突變狀態患者接受TKI治療的有效率及PFS，采用Kaplan－Meier法進行生存分析。結果EGFR基因突變率為47．1% （16／34）。基因突變患者使用EGFR－TKIs的有效率和疾病控制率分別為38．5%和100.0%；而野生型患者的有效率和疾病控制率分別為0.0%和37．5%。EGFR基因突變型與野生型患者的中位PFS分別為15．3個月和1．9個月 （P＝0．004）。結論EGFR－TKIs治療EGFR基因突變的晚期肺腺鱗癌患者效果較好，應對晚期肺腺鱗癌患者常規行EGFR基因突變檢測。

腺鱗癌；表皮生長因子受體；酪氨酸激酶抑制劑

腺鱗癌 （adenosquamous carcinoma，ASC）的發病率為0．4%~4%［1］， 是非小細胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC）中較為少見的病理類型。2004年世界衛生組織（WHO）關于組織病理的分類標準，診斷ASC要求在同一腫瘤內腺癌和鱗癌兩種組織成份均要占腫瘤的10%以上［1］。近年來，ASC的發病率有上升的趨勢，我國的一項大樣本回顧性研究［2］報道的發病率為9．7%。這也可能與診斷技術水平的提高有關。由于發病率低，關于ASC的臨床病理特征及基因的文獻研究也較少，對于ASC的EGFR基因突變率，目前的報道［3－4］認為其與腺癌突變率相似。Jia等［2］對55例ASC患者分析發現，EGFR基因突變率為 38．2%。日本 Sasaki等［5］的研究發現，ASC中EGFR基因突變多發生在女性和不吸煙患者，這也與腺癌相似。ASC侵襲性高，很大一部分患者在初診時已為晚期，因此需要尋找更加積極有效的治療方法。靶向治療對ASC的療效也無統一結論，是否應對ASC患者常規進行EGFR基因檢測也存在爭議。本研究分析評估EGFR－TKIs對EGFR基因突變的ASC患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

回顧性收集我院2007年1月至2013年12月期間收治的34例肺ASC患者。分析患者的年齡、性別、吸煙史、功能狀態評分等，腫瘤分期根據第七版非小細胞肺癌TNM分期標準（UICC國際抗癌聯盟，2009年）。入組標準：所有患者均經組織病理學診斷為肺ASC（形態學診斷和／或免疫組化指標診斷）；所有患者均有可獲得組織標本行EGFR基因突變檢測；療效評價根據影像學診斷評估。

1．2 方法

收集EGFR基因突變狀態未知的患者的腫瘤組織標本，免疫組化應用于組織中腺癌成分和鱗癌成分的鑒別。使用ARMS法進行EGFR基因突變檢測分析。臨床療效主要是依據影像學檢查進行評估，患者每隔4~8周進行影像學檢查，評價標準采用RECIST 1．1。 無進展生存期 （progression free survival，PFS）定義為使用EFGR－TKIs治療開始至出現疾病進展或最后隨訪日期。主要觀察終點是PFS和ORR，末次隨訪時間為2015年12月。

1．3 統計學分析

采用SPSS 20．0軟件進行統計學分析，連續變量采用中位數與范圍來描述，分類變量采用平均數與百分數描述，分類變量比較采用χ2檢驗，應用Kaplan－Meier法進行生存分析，雙側檢驗P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 患者特征

共納入34例患者，16例 （47．1%）患者存在EGFR敏感突變。中位年齡為59歲 （31~80歲），18例男性，16例女性，12例患者有既往吸煙史，13例患者接受了肺葉切除手術，21例患者為ⅢB~Ⅳ期。

21例ⅢB~Ⅳ期患者均接受了EGFR－TKIs治療，其中13例存在EGFR敏感，8例患者為野生型。11例患者既往未接受過化療或僅接受過一線治療，10例曾接受過二線及以上化療。全組中位隨訪時間為29．5個月。

2．2 療效與生存分析

在13例EGFR基因突變患者中，1例 （7.7%）患者的療效評價為完全緩解 （complete response，CR），4例 （30.8%）患者的療效評價為部分緩解 （partial response，PR），8例（61.5%）患者的療效評價為疾病穩定 （stable disease，SD），有效率 （CR＋PR）為38．5%，疾病控制率 （CR＋PR＋SD）為100.0%。而在8例野生型患者中，3例 （37.5%）患者的療效評價為SD，5例 （62.5%）患者的療效評價為疾病進展 （progressive disease，PD），有效率為0.0%，疾病控制率為37．5%。

對患者各臨床因素與無進展生存進行單因素分析發現 （表1），只有EGFR基因突變狀態是無進展生存預后的影響因素，突變患者的PFS為15．3個月，明顯優于野生型患者的1．9個月（P＝0．004），見圖1。吸煙狀態、性別、年齡、不同 EGFRTKIs及血清癌胚抗原 （CEA）水平均不是PFS的影響因素。多因素分析結果表明，EGFR基因突變狀態是肺ASC患者接受EGFR－TKIs治療的獨立療效預測因素。

3 討論

ASC是NSCLC的罕見病理類型之一，但其侵襲性高于腺癌和鱗癌，易發生復發轉移，其中50%以上發生腦轉移，生存預后比腺癌和鱗癌差。ASC在成分上是具有腺癌和鱗癌的混合癌，但同時有自身基因特點，Bastide等［6］從基因水平對ASC、腺癌和鱗癌進行比較轉錄譜的研究，發現腺癌與鱗癌比較，有72個基因的表達不同；ASC與鱗癌比較，有40個基因的表達不同；ASC與腺癌比較，有39個基因表達不同，ASC有特異的基因表達。因此，ASC可能不只是單純腺癌和鱗癌成份的混合，而是存在更復雜的機制。

表1 接受EGFR-TKIs治療患者的基本臨床特征及無進展生存的單因素分析

圖1 EGFR突變ASC患者與EGFR野生型患者接受TKI治療的無進展生存曲線

目前對ASC分子水平相關機制的研究包括DNA的非整倍體性、 雜合子缺失以及 TP53、Kras、 EGFR基因突變等［2,6－9］。現有相關文獻［2,6－7］報道，亞洲ASC患者的EGFR基因突變率為27%~44%，在突變的ASC中，通過顯微切割，其單獨腺癌成份和鱗癌成份均同時存在EGFR基因突變，只有1例報道在鱗癌成份未發現突變。

對于EGFR突變腺癌患者，TKI治療有效率可達70%~80%［10－13］。 但在非腺癌中， EGFR－TKIs的療效似乎不如腺癌。日本Shukuya等［14］的一項研究統計分析了33例EGFR基因突變的非腺NSCLC患者，其中27例為肺鱗癌，3例為ASC，均接受Gefitinib治療，有效率僅為27%，中位PFS僅為3．0個月，遠低于腺癌患者。3例ASC患者均為21號外顯子L858R突變，其中1例同時存在21號20號外顯子T790M突變，僅1例患者的療效評價為PR，2例患者的療效評價為SD；PR患者的中位PFS大于5．3個月。因此，在非腺NSCLC中，突變ASC患者似乎能從EGFR－TKIs治療中獲益，多是個案的報道。

本研究回顧性分析了我院收治的34例ASC患者，其中21例患者接受了EGFR－TKIs治療，結果顯示，突變ASC患者的治療有效率為38．5%，而在野生型患者中，治療有效率為0.0%。EGFR突變患者的中位PFS為15．3個月，明顯優于野生型患者的1．9個月，差異有統計學意義 （P＝0．004）。ASC雖然侵襲性較高，預后較差，但對于EGFR基因敏感突變ASC患者，從EGFR－TKIs靶向治療中可明顯獲益，療效與EGFR突變的腺癌相近。而且，多因素分析顯示，只有EGFR基因突變狀態是獨立的預測因素，與不同的EGFR－TKIs、血清CEA水平、性別及吸煙狀態均無關。

在非腺NSCLC中，ASC只占很小一部分，其中大部分為鱗癌，已有相關研究［14］表明，采用EGFR－TKIs治療肺鱗癌患者的效果欠佳，即使是突變患者，其中位PFS也僅為3．0~4．7個月。Paik等［15］報道了一項相似的研究，13例初次診斷為非腺癌且均為EGFR基因突變的NSCLC患者，對所有病理診斷進行重新復習評估后，其中有4例診斷為ASC，7例診斷為腺癌，另外2例仍診斷為鱗癌。所有患者均接受Erlotinib治療，對這部分患者進行分析，其PFS為12個月。4例ASC患者的中位PFS為12個月，而2例鱗癌患者的PFS分別為1．9個月和2．8個月。該研究結果也表明，EGFR－TKIs的治療對EGFR突變的ASC患者有效，而突變肺鱗癌患者從TKI治療中獲益有限。

因此，對ASC應常規行EGFR基因突變診斷。但ASC本身的診斷就存在一定的困難，尤其對于小的活檢標本，無論形態學和IHC都不能克服不全活檢的問題，有可能只取到其中一個病理組織成份而誤診。Paik等［15］的研究中，有部分病例存在不同部分的活檢標本，多點活檢可提高診斷的準確性，但對患者的創傷較大。肺ASC若診斷為腺癌，仍常規行EGFR基因突變檢測選擇治療方案；若診斷為鱗癌，結合臨床特點，如吸煙狀態、血清CEA水平等行EGFR基因突變檢測，可提高檢出率，更好地指導臨床實踐。

[1]Brambilla E MHTW.WHO classification of tumours:pathology and genetics of tumours of the lung,pleura,thymus and heart[M].Lyon,France:IARC Press,2004.

[2]Jia XL,Chen G.EGFR and KRAS mutations in Chinese patients with adenosquamous carcinoma of the lung[J].Lung Cancer,2011,74(3):396-400.

[3]Kim YT,Kim TY,Lee DS,et al.Molecular changes of epidermal growth factor receptor(EGFR)and KRAS and their impact on the clinical outcomes in surgically resected adenocarcinoma of the lung[J].Lung Cancer,2008,59(1):111-118.

[4]Jang TW,Oak CH,Chang HK,et al.EGFR and KRAS mutations in patients with adenocarcinoma of the lung[J].Korean J Intern Med,2009,24(1):48-54.

[5]Sasaki H,Endo K,Yukiue H,et al.Mutation of epidermal growth factor receptor gene in adenosquamous carcinoma of the lung[J].Lung Cancer,2007,55(1):129-130.

[6]Bastide K,Ugolin N,Levalois C,et al.Are adenosquamous lung carcinomas a simple mix of adenocarcinomas and squamous cell carcinomas,or more complex at the molecular level?[J].Lung Cancer,2010,68(1):1-9.

[7]Toyooka S,Yatabe Y,Tokumo M,et al.Mutations of epidermal growth factor receptor and K-ras genes in adenosquamous carcinoma of the lung[J].Int J Cancer,2006,118(6):1588-1590.

[8]Kanazawa H,Ebina M,Ino-Oka N,et al.Transition from squamous cell carcinoma to adenocarcinoma in adenosquamous carcinoma of the lung[J].Am J Pathol,2000,156(4):1289-1298.

[9]Ichinose Y,Hara N,Takamori S,et al.DNA ploidy pattern of each carcinomatous component in adenosquamous lung carcinoma[J].Ann Thorac Surg,1993,55(3):593-596.

[10]Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J].N Engl J Med,2009,361(10):947-957.

[11]Zhou C,Wu YL,Chen G,et al.Erlotinib versus chemotherapy as firstline treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(OPTIMAL,CTONG-0802):a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2011,12(8):735-742.

[12]Mitsudomi T,Morita S,Yatabe Y,et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor(WJTOG3405):an open label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2010,11(2):121-128.

[13]Han JY,Park K,Kim SW,et al.First-SIGNAL:first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung[J].J Clin Oncol,2012,30(10):1122-1128.

[14]Shukuya T,Takahashi T,Kaira R,et al.Efficacy of gefitinib for nonadenocarcinoma non-small-cell lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations:a pooled analysis of published reports[J].Cancer Sci,2011,102(5):1032-1037.

[15]Paik PK,Varghese AM,Sima CS,et al.Response to erlotinib in patients with EGFR mutant advanced non-small cell lung cancers with a squamous or squamous-like component[J].Mol Cancer Ther,2012,11(11):2535-2540.

Analysis on the Curative Effect of EGFR-TKIs in the Treatment of Advanced Adenosquamous Carcinoma of the Lung

CAO Yanqing,WANG Xicheng,PENG Miao,CHEN Xiaolan,DING Ying*
(Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510080,China;*Corresponding author:DING Ying,E-mail:dy61321157@163.com)

ObjectiveTo analyze the effect of EGFR-TKIs in the treatment of patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung.Methods34 cases of patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung in our hospital from January 2007 to December 2013 were selected.The effective rate and PFS of TKI treatment were compared among patients with different gene states.ResultsThe EGFR mutation rate was 47.1%.The effective rate and disease control rate in EGFR-mutated patients with EGFR-TKIs were 38.5%and 100.0%respectively.The effective rate and disease control rate in EGFR wild-type patients were 0.0%and 37.5%respectively.The median PFS of EGFR-mutated and EGFR wild-type patients were respectively 15.3 months and 1.9 months(P=0.004).ConclusionsEGFR-TKIs in the treatment of EGFR-mutated patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung has better effect.EGFR mutation detection should be performed routinely in patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung.

Adenosquamous carcinoma;Epidermal growth factor receptor;Tyrosine kinase inhibitor

R734.2

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.11.1534

2017－07－04

2017-09-11

曹燕青 （1987－），女，廣東湛江人，醫學碩士，住院醫師，研究方向：惡性腫瘤綜合治療。

*通訊作者：丁穎 （1969－），女，山東籍，主任醫師，醫學碩士，研究方向： 惡性腫瘤綜合治療。 E－mail： dy61321157＠163．com。

（責任編輯：何華）