復方制劑處方中原輔料認定的探究

陳莉　元建國

摘 要 在地方標準升部頒標準的復方制劑處方中分清原料藥和輔料，是當前制藥企業及監管部門原輔料管理的重點和難點。本文通過對復方倍氯米松樟腦乳膏的分析和探究，結合近年國家相關法規的規范和完善，探討了復方制劑中組分原輔料認定的原則和依據，提出了簡便而準確的認定方法。

關鍵詞 復方制劑 原料（藥） 輔料

作者簡介：陳莉，四川博紳律師事務所律師，研究方向：藥事和醫事法律；元建國，四川博紳律師事務所律師，高級工程師，研究方向：藥事和醫事法律。

中圖分類號：D922.1 文獻標識碼：A DOI：10.19387/j.cnki.1009-0592.2017.07.283

目前復方制劑在已注冊藥品中占有相當比例。復方制劑含有兩種或兩種以上藥物，組方涉及的物質來源及種類等復雜多樣，致使其在原料和輔料的區分研究較單方制劑要復雜得多，同樣一個物質在一個復方制劑的藥品中屬于原料，即原料藥，而在另一個復方制劑中又可以屬于輔料。

在現已注冊的復方制劑中，大部分是2002年地方標準升部頒標準。在2000年以前，部份藥品批準文號由各省級藥品監管部門審批，各省級藥品監管部門之間沒有一個統一的規范，各省區之間又存在科技水平、經濟水平，以及認識水平的差異，所以，對同一品種的認識認定也出現較大的差異。2002年以后，國家將藥品批準文號審批的權力全部集中到了國務院藥品監管部門，原地方標準藥品批準文號經國務院藥品監管部門（現國家食品藥品監督管理局）統一清理認定后，升為部頒標準批準文號，執行國家統一發布的文件。

由于上述原因，在地方標準升部頒標準的復方制劑處方中對原輔料的認定存在不同的認識，有觀點認為只要是處方中的組成成份就應當認定為原料。然而，迄今為止國家尚無統一和明確的規定。

在地方標準升部頒標準的復方制劑處方中分清原料和輔料，在最終形成的藥品的定性上有極其重大的意義，這個問題也是當前制藥企業復方制劑原輔料管理的重點和難點。進一步明確和探討該問題是十分必要的。本文擬從實例出發，結合國家近10年來在藥品研發、注冊、生產等監督管理中不斷規范和完善的相關法規，探討復方制劑處方中原輔料認定的方法和依據，以期相關生產企業，以及藥品監管部門能簡便而準確地區分和認定在地方標準升部頒標準的復方制劑處方中組份的原輔料。

地方標準升部頒標準的復方制劑具有療效明確，市場需求量大，產量較高，生產廠家較多等特點，復方倍氯米松樟腦乳膏頗具代表性，因此，本文以復方倍氯米松樟腦乳膏為例，對復方制劑組方中原輔料認定的問題進行探討。

一、復方倍氯米松樟腦乳膏的基本情況

復方倍氯米松樟腦乳膏是一種治療皮膚疾患的常用藥及家庭常備藥，療效確切，幾乎無不良作用，深受廣大人民群眾的歡迎。

復方倍氯米松樟腦乳膏是社保品種。國家食品藥品監督管理局共批準了復方倍氯米松樟腦乳膏的生產批文和批準文號28個，即全國現有28個廠家擁有生產復方倍氯米松樟腦乳膏的資格。

全國所有復方倍氯米松樟腦乳膏生產批準文號均為2002年地方標準升部頒標準而來。

在地方標準升部頒標準的申報中，有公司認為合成樟腦和麝香草酚是復方倍氯米松樟腦乳膏中的活性成份，具有藥理作用，所以在申報資料中，如說明書等進行了表述，報國家食品藥品監督管理局審核；也有公司認為水楊酸甲酯不是復方倍氯米松樟腦乳膏中的活性成份，不具有藥理作用，所以也在申報資料中進行了表述。

2004年12月31日，國家食品藥品監督管理局國食藥監安（2004）626號文核準公布了復方倍氯米松樟腦乳膏說明書，作為全國所有具有復方倍氯米松樟腦乳膏批準文號廠家統一使用說明書。該說明書處方為：薄荷腦、合成樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草酚、丙酸倍氯米松；藥理作用為：丙酸倍氯米松是一種強效局部糖皮質激素，能減輕和防止組織對炎癥的反應，從而減輕炎癥的表現；冰片有止痛消腫作用；薄荷腦局部應用時，有促進血液循環及消炎、止癢等作用，可用于消炎、止癢、止痛、減輕水腫等；水楊酸甲酯能透入皮膚而吸收。 處方中的合成樟腦和麝香草酚無藥理作用。

這說明國家食品藥品監督管理局認定水楊酸甲酯是復方倍氯米松樟腦乳膏處方中的活性成份，具有藥理作用。認定合成樟腦和麝香草酚不是復方倍氯米松樟腦乳膏處方中的活性成份，不具有藥理作用。

二、國家規定藥品說明書應當列出全部活性成份

國家食品藥品監督管理局令第24號《藥品說明書和標簽管理規定》第九條：藥品說明書應當包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息，用以指導安全、合理使用藥品。第十一條：藥品說明書應當列出全部活性成份。

國食藥監注（2006）202號《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》規定：復方制劑組份按一個制劑單位（如每片、粒、支、瓶等）分別列出所含的全部活性成份及其量。復方制劑的藥理作用可以為每一組成成份的藥理作用。

根據上述規章性文件理解國家食品藥品監督管理局核準公布的復方倍氯米松樟腦乳膏說明書，該說明書將合成樟腦和麝香草酚列入組份（處方），但無藥理作用。這說明兩個問題：1.規定復方制劑說明書組份列出所含的全部活性成份及其量，但并不等于凡列出的成份就一定是活性成份。因為無任何規定禁止組份列出非活性成份。2.藥品中的活性成份不但要在組份中列出，更重要的是要在藥理作用中進行表述。因為《藥品說明書和標簽管理規定》規定，藥品安全性、有效性（藥理作用）的重要科學數據、結論和信息必須表述。 復方制劑的藥理作用是組成成份中每一活性成份的藥理作用，在復方倍氯米松樟腦乳膏中丙酸倍氯米松、水楊酸甲酯、薄荷腦、冰片就是具有藥理作用的活性成份。

復方倍氯米松樟腦乳膏說明書是經國家食品藥品監督管理局核準公布，是國家頒布的藥品生產、使用技術標準，所有生產企業必須遵照執行。endprint

三、《中華人民共和國藥品管理法》及《中華人民共和國藥典》對原料藥和輔料的定義

《中華人民共和國藥品管理法》“第一百條 本法下列用語的含義是：

藥品，是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

輔料，是指生產藥品和調配處方時所用的賦形劑和附加劑。”

《中華人民共和國藥典》2015年版四部通則輔料定義：“藥用輔料系指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進行了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物質。”

《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥典》的上述定義明確規定，原料藥必須具有藥理作用，藥品制劑除了活性成份，也就是除了具有藥理作用的成份以外，其它所有成份都為輔料。這也就是原料藥和輔料的區別。

四、藥品處方包括原料藥和輔料

國食藥監注[2005]106號《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》明確指出，處方包括原料藥和輔料。

國食藥監注[2008]271《化學藥品技術標準》規定，藥品質量標準處方中所用輔料存在安全性隱患的注冊申請，經專家審評會議討論確認后將不予批準。 這也說明藥品處方中包括輔料。

因此，不能將藥品處方中列出的成份都認定為原料藥。

五、復方制劑處方中對原輔料的認定應根據是否具有藥理作用

根據《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國藥典》，藥品中的原料藥是指藥劑中的活性成份，或有效成份，能有目的地調節人的生理機能，使生理機能和生化過程發生變化，這就是藥理作用。即藥品中原料藥是指藥劑中具有藥理作用的活性成份，或有效成份。輔料是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面進行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的組份物質。

在地方標準升部頒標準的復方制劑處方中認定原料和輔料的實質是判定該組份是否是活性成份，具有藥理作用。

國家食品藥品監督管理局令第24號《藥品說明書和標簽管理規定》和國食藥監注（2006）202號《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》規定，藥品說明書應當列出全部活性成份；復方制劑組份按一個制劑單位分別列出所含的全部活性成份及其量；復方制劑的藥理作用可以為每一組成成份的藥理作用。藥品說明書必須將該藥品中的全部活性成份，具有藥理作用的組分物質全部列出。而未列出的組分物質就不是活性成份，不具有藥理作用。

根據國家食品藥品監督管理局核準公布的復方倍氯米松樟腦乳膏說明書，在復方倍氯米松樟腦乳膏處方組成成份中的丙酸倍氯米松、水楊酸甲酯、薄荷腦、冰片是活性成份，或有效成份，具有藥理作用，應當作為原料藥管理，而合成樟腦和麝香草酚在復方倍氯米松樟腦乳膏中沒有藥理作用，不是活性成份，也就不是原料藥，而是輔料。

這說明，藥品說明書是一份極其重要的法律文件，對地方標準升部頒標準的復方制劑而言，更為重要。

2002年之后，國家食品藥品監督管理局對所有地方標準升部頒標準的各藥品，包括復方制劑都核準公布了統一的藥品說明書，所有相關生產廠必須遵照執行，在統一的藥品說明書中，對該藥品中的處方組份的活性成份，藥理作用進行了明確的認定和表述。

國家食品藥品監督管理局統一核準公布的藥品說明書，是地方標準升部頒標準的復方制劑處方中認定原料和輔料的基本根據。因此，認定原輔料的簡便而確切的方法是：原料藥是藥品說明書中認定為活性成份，具有藥理作用的組份，輔料是藥品說明書中未認定為活性成份，不具有藥理作用的組份。

注釋：

《關于落實加速西藥地方標準品種再評價工作的通知》衛生部衛藥注發（1998）第37號.

《關于無極膏等32種藥品轉換為非處方藥的通知》國家食品藥品監督管理局.國食藥監安（2004）626號.

《藥品說明書和標簽管理規定》國家食品藥品監督管理局令 第24號.

《關于印發化學藥品和生物制品說明書規范細則的通知》附件1《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》國家食品藥品監督管理局.國食藥監注（2006）202號.

《中華人民共和國藥品管理法》.

《中華人民共和國藥典》.2015.

《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》國家食品藥品監督管理局.國食藥監注[2005]106號.

《關于印發化學藥品技術標準等5個藥品審評技術標準的通知》附件1《化學藥品技術標準》國家食品藥品監督管理局.國食藥監注（2008）271號.endprint