半劑量維替泊芬光動力療法治療中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的脈絡膜和視網膜厚度研究

杜玉芹 韓梅

·臨床研究·

半劑量維替泊芬光動力療法治療中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的脈絡膜和視網膜厚度研究

杜玉芹1韓梅2

目的觀察比較半劑量光動力療法(PDT)治療中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)前后黃斑中心凹下脈絡膜的厚度和黃斑區視網膜厚度變化。方法回顧性分析CSC患者共29例(29只眼),采用頻域光相干斷層掃描(OCT)的深度增強成像技術(EDI)測量健眼組和CSC患眼組在治療前、治療后7天和1月的中心凹下脈絡膜厚度(SFCT),同時測量黃斑中心凹及距中心凹1.5mm的上側、下側、鼻側、顳側4個方向的視網膜厚度,記錄最佳矯正視力(BCVA)。結果與健眼組相比,CSC患眼組SFCT明顯增厚(t=7.949,P=0.000)。PDT治療后7天、1月的SFCT均值較治療前均明顯下降(F=50.265,P=0.000)。CSC患眼BCVA于治療后7天、1月均較治療前明顯提高(F=29.854,P=0.000)?；佳劢M治療前黃斑中心凹視網膜厚度較健眼組增厚(t=4.265,P=0.001)。CSC患眼治療后7天、1月平均黃斑中心凹視網膜厚度較治療前明顯降低(F=44.432,P=0.000)。結論CSC患眼組治療前SFCT和黃斑中心凹視網膜厚度明顯高于健眼組,在經PDT治療后SFCT和黃斑中心凹視網膜厚度較治療前明顯降低,大多數患者視網膜下液體治療后1月基本吸收,治療后患者視力較治療前提高。半劑量維替泊芬PDT療法治療CSC,短期內具有良好的臨床療效。

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變; 脈絡膜厚度; 視網膜厚度; 光動力法

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy,CSC)是臨床上一種常見的眼底疾病,是由于視網膜色素上皮(Retinal pigment epithelium,RPE)屏障功能受損導致漿液性視網膜神經上皮層和(或)RPE脫離的病變[1],好發于青壯年,主要表現為視力下降、中心暗點、視物變形、 對比敏感度下降,易復發又具有自限性。光動力療法(Photodynamic therapy,PDT)是近年來最常用于治療CSC的有效方法之一,半劑量光敏劑PDT治療CSC被認為是安全有效的方法[2,3]。有研究表明,脈絡膜的異常循環可能參與了CSC的發病機制[4]。脈絡膜循環的改變不僅可以通過吲哚青綠血管造影(indocyanine angiography,ICGA)觀察到,還可以通過光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)的深度增強成像(enhanced depth imaging,EDI)模式獲取脈絡膜全層厚度的斷層圖像。EDI-OCT 對脈絡膜厚度的測量結果可靠,為脈絡膜的形態改變提供了準確的客觀依據[5]。本研究的目的是通過EDI-OCT技術,比較半劑量PDT治療CSC前后黃斑中心凹下脈絡膜的厚度和黃斑區視網膜厚度變化,現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1對象

回顧性分析 2015年1月 至2016年5月于天津市眼科醫院眼底病?？凭驮\,并臨床確診的 CSC 患者29 例29 眼作為研究對象,患眼記錄為患眼組(n=29),其中男 性28 例 28眼,女性1 例1 眼;年齡34 ～ 71(平均45.83±8.90)歲。同時選擇29 例性別、年齡、屈光度均相匹配的正常人群,隨機選擇左右眼共29 眼,記錄為健眼組(n=29)。

所有患者均詳細詢問病史,對患者雙眼進行完善的眼科檢查,包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、裂隙燈顯微鏡、 散瞳眼底檢查、 眼底彩色照相、熒光眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)聯合ICGA(德國海德堡公司HRA-2型造影儀)和 OCT(Cirrus HD - OCT,德國蔡司公司)檢查。

納入標準:病程小于6個月;患眼眼底檢查可見黃斑區漿液性視網膜脫離;ICGA顯示后極部脈絡膜毛細血管擴張,晚期熒光素滲漏;FFA 顯示距黃斑中心凹5mm內一處或多處色素上皮損害;OCT 顯示黃斑區視網膜神經上皮脫離,伴或不伴有色素上皮脫離(pigment epithelial detachment,PED)。排除標準:糖尿病、高血壓等全身疾病病史;眼外傷及內眼手術史;屈光間質渾濁;青光眼、 葡萄膜炎、高度近視或遠視等眼部疾病病史;既往有抗血管內皮生長因子及糖皮質激素藥物治療史;無清晰脈絡膜圖像。

1.2方法

使用Cirrus HD-OCT(德國、蔡司公司)對所有研究眼進行EDI-OCT檢查。EDI-OCT 是利用 EDI 模式,采用高清 5 線掃描模式,以長度為 6 mm 的掃描線段對后極部行水平和垂直方位掃描,選取其中經過黃斑中心凹的截面對脈絡膜形態進行掃描,并利用系統自帶測量標尺測量黃斑中心凹下脈絡膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)。SFCT標準為黃斑中心凹下視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE)高反射線外緣至鞏膜內層反射線的垂直距離。由同一醫師對操作,對所有患者在PDT前和 PDT治療后7天、1月的0°和 90°圖像進行 SFCT 測量,每個方向測量3次,取其平均值為SFCT。再利用Cirrus OCT的FD模式,分別從水平和垂直兩個方向,對黃斑進行居中分析,自動掃描測量患者黃斑中心凹視網膜地形圖,利用設備自帶軟件測量黃斑中心凹及距中心凹1.5mm的上側、下側、鼻側、顳側4個方向的視網膜厚度(圖1),分別測量3次,取其平均值。同時,在同樣照明條件下,用標準對數視力表測量患眼BCVA。

在患者知情并簽署治療同意書后行PDT治療。按照PDT治療老年性黃斑變性研究小組的方案計算光敏劑維替泊芬(Visudyne,Novartis AG,Bulach,Switzerland)的總劑量,參照文獻[6]的方法行50%劑量維替泊芬治療。在ICGA引導下,定位脈絡膜異常的擴張血管及滲漏區,根據患者體表面積,靜脈注入3mg /m2的維替泊芬,10min內注射完畢,并于開始注藥物后 15min通過激光裂隙燈使用 600 Mw/cm2的光照強度、波長689nm、50J/ cm2光照劑量的光斑覆蓋并照射已定位的異常脈絡膜血管 83s,光斑直徑 1000～3000μm。術后常規嚴格避光 48h。

治療后1,4和 12周采用和治療前相同的方法和設備,行BCVA和OCT檢查,觀測和比較治療前后視網膜下液的吸收情況,BCVA、SFCT、黃斑中心凹視網膜厚度的變化。

1.3統計學分析

2 結果

2.1基線特征

共有29 例CSC患者29只眼納入研究,男性28 例,占96.5%;女性1例,占3.5%;均為單眼;年齡34 ～ 71(平均45.83±8.90)歲,對正常對照組平均BCVA為0.88±0.15,CSC患眼組平均BCVA為 0.54±0.28。正常對照組平均SFCT為(286.66±55.45)μm,平均視網膜中心凹厚度為(246.14±23.28)μm;CSC患眼組平均SFCT為413.69±90.02μm,平均視網膜中心凹厚度為(388.97±101.09)μm?；佳劢MOCT 檢查發現29只眼均可見程度不同的漿液性神經上皮脫離(見圖2),其中2只眼合并圓弧形PED,神經上皮層脫離區內可見滲出顆粒狀高反射信號25只眼,病灶處IS/OS層斷裂不連續26只眼。患眼組和正常對照組年齡、性別差異無統計學意義(Pgt;0.05)。

2.2黃斑下脈絡膜厚(SFCT)

經EDI-OCT檢測結果顯示:CSC患眼治療前SFCT為260～569μm,平均為(413.69±90.02)μm,與健眼組(286.66±55.45)μm相比,CSC患眼組SFCT明顯增厚(t=7.949,P=0.000);PDT治療后7天、1月的SFCT均值分別為(349.71±85.73)μm、(336.42±86.15)μm,較治療前均明顯下降,總體差異有統計學意義(F=50.265,P=0.000)。進一步兩兩比較,患眼治療后7天與治療前比較、患眼治療后1月與治療前比較、患眼治療后7天與治療后1月比較,SFCT的差異均有統計學意義(P=0.000,P=0.000,P=0.004)。圖2a可見PDT治療前中心凹下脈絡膜厚度及視網膜下漿液性神經上皮脫離,SFCT為246μm;圖2b 可見PDT 治療7天后CSC患者視網膜下液基本吸收,SFCT為230μm,較治療前下降16μm;圖2c可見PDT 治療1月后CSC患者視網膜下液完全吸收,SFCT為224μm較治療前下降值為22μm。

2.3黃斑區視網膜厚度

CSC患眼組治療前和PDT治療后第7天、1月平均黃斑中心凹厚度見表1?；佳壑委熐包S斑中心凹視網膜厚度(388.97±101.09)μm較健眼組(246.14±23.28)μm增厚(t=4.265,P=0.001)。與治療前相比,治療后各時間點黃斑中心凹視網膜厚度較治療前明顯降低,各組均數之間差異有統計學意義(F=44.432,P=0.000),三組數據分別兩兩比較,其差異均有統計學意義(P均lt;0.01)。距黃斑中心凹1.5 mm上、下、鼻、顳四個方向的視網膜厚度在治療后各時間點與治療前相比,均有所降低(Plt;0.01);分別兩兩比較發現,除距黃斑中心凹1.5 mm下側的視網膜厚度在PDT治療后7天與治療后1月之間的差異無統計學意義(P=0.825),余差異均有統計學意義(P均lt;0.05)。治療后1月黃斑中心凹視網膜厚度(222.65±53.36)μm較健眼組(246.14±23.28)μm變薄(t=4.631,P=0.038)。

表1 CSC患眼組治療前后各時間點和各測量位點的視網膜厚度比較

圖1 CSC患眼眼底圖、地形圖a、b圖為CSC患眼眼底圖,可見大片視網膜脫離。c圖為CSC患眼OCT視網膜地形圖,黃斑區視網膜厚度增加

圖2 a為CSC患眼治療前、b為PDT治療7天、c為1月后EDI OCT圖

2.4最佳矯正視力(BCVA)

CSC患眼于PDT治療后7天、1月BCVA均較治療前明顯提高,治療前平均BCVA為0.54±0.28,PDT治療后7天、1月BCVA分別為(0.63±0.27)(0.70±0.23)。治療后視力逐步提高,經統計學分析,各組均數之間差異有統計學意義(F=29.854,P=0.000),治療后各組之間的BCVA均數差異均有統計學意義(P均lt;0.01)。

3 討論

在本研究中,我們評估了PDT治療CSC的短期效果,發現這是一種治療CSC的有效方法。利用EDI-OCT測量發現CSC患眼組SFCT和黃斑中心凹視網膜厚度明顯高于健眼組,在經過PDT治療后SFCT和黃斑中心凹視網膜厚度較治療前明顯降低,大多數患者視網膜下液體在治療后7天大部分吸收,治療后1月基本吸收。治療后患者視力較治療前提高。上述結果與Chan 等人[6]的研究結果相近,他們使用半量維替泊芬的PDT治療急性中漿,進行前瞻、雙盲、隨機、安慰劑對照的臨床研究,結果顯示治療后1年治療組94.9%患眼黃斑區視網膜下滲漏消退,而對照組僅有57.9%視網膜下滲漏消失;治療組100.0%視力穩定或提高,而對照組僅有78.9%的患者視力穩定或提高。OCT的EDI模式是一種無創的新方法,可以用于CSC 的脈絡膜病變的研究[7]。EDI-OCT 技術能活體檢測脈絡膜全層,有研究發現眼球灌注壓和SFCT相關,可以間接提示黃斑下方的血流灌注狀態[8]。通過血管造影技術強有力的表明,CSC的病變機理與脈絡膜血管的通透性改變相關[9,10],這一改變不僅導致RPE屏障機械性破壞,導致液體滲漏至黃斑區神經視網膜下引發漿液性神經上皮脫離,同時也可能導致了脈絡膜結構自身的改變。脈絡膜沒有自動調節功能,由自主神經系統支配,因此脈絡膜的血流受各種系統因素的影響[11]。目前流行病學研究發現CSC的發病與懷孕、高血壓、皮質類固醇激素的使用、煙酒刺激等多種系統因素相關[12-14]。Maruko 等人[15]還發現不僅CSC患者患眼的SFCT較正常眼增厚,其對側眼黃斑下脈絡膜均受到影響,即使CSC的臨床表現僅存在于一只眼睛。Iida T等人[16]用ICGA檢查CSC患者發現,其脈絡膜血管滲透性的改變常常是雙側的,即使僅有一只眼有視網膜下液。這暗示了CSC病人的脈絡膜血管滲透性和脈絡膜結構改變了,滲透性的改變可能互為因果關系。

半劑量PDT治療CSC已是臨床上常用的方法。但PDT治療 CSC的機制目前尚未完全明確。大量動物實驗顯示PDT在治療 CSC時可能通過激發一系列免疫調節機制,從而引起異常擴張扭曲的脈絡膜血管發生重建,最終改善該血管的管徑解剖結構和通透性,病灶局部的血管充血狀態也得到相應改善,液體便不再滲出。因此我們推測,PDT治療CSC可能進一步通過改善患者的脈絡膜高灌注狀態,從而使黃斑下脈絡膜厚度明顯降低。Lai等[ 17]和 Chan等[18]采用靜脈注射半劑量維替泊芬后行PDT治療急、 慢性 CSC患者,均獲得了較好的臨床效果,并未出現與治療相關的并發癥。Maruko I等人還報道了半劑量維替泊芬PDT治療CSC后SFCT明顯較治療前明顯降低[19]。在本研究中,CSC患眼治療前SFCT均值為(413.69±90.02)μm;經半劑量維替泊芬PDT治療7天后觀察,發現24(占82%)只患眼在術后OCT中顯示的視網膜下積液吸收大于50%,SFCT均值為(349.71±85.73)μm,較治療前下降63.98μm,下降幅度為15.46%;PDT治療1月后,OCT檢查發現22(占76%)只患眼視網膜下液完全吸收,SFCT均值為(336.42±86.15)μm,較治療前下降77.27μm,下降幅度為18.67%。我們的研究進一步證實了使用半劑量PDT療法治療CSC短期內具有良好的臨床療效,有效地降低脈絡膜血管通透性,減輕滲漏,且未見不良反應發生。

本研究結果顯示,CSC患眼治療前黃斑中心凹視網膜厚度較健眼組增厚,治療后視網膜厚度較治療前明顯下降,BCVA提高,提示PDT治療對視網膜的功能恢復有臨床療效。治療后1月視網膜厚度低于健眼組,差異有統計學意義,暗示了患CSC這一疾病本身,造成長期漿液性視網膜脫離,可能對視網膜造成了損害;也可能PDT治療對視網膜造成了損傷;或者二者均有共同作用造成了這一結果。0hnishi 等[20]報道了PDT會對視網膜內部RNFL和內核層造成損傷。有研究發現伴視網膜神經上皮脫離和視網膜下液的CSC患眼接受PDT治療4月后,其黃斑區視網膜厚度仍對側健眼[21],表明視網膜的結構和功能未恢復到對側眼水平。Wachtlin等[22]發現PDT治療后不但會引起RPE層細胞大片萎縮,還可能引起重度外核層以及中度內核層損傷,并且在3年的隨訪期內視力和RPE萎縮保持穩定。然而,上述變化并未導致視力的下降或喪失,表明PDT治療CSC對視網膜的影響較小。

作為回顧性質的研究,本實驗的缺點是病例數相對較少、觀察時間較短,不能確定其遠期療效。研究更大的樣本和延長隨訪時間將有助于解決這一問題。此外,僅僅中心凹下一點的 SFCT 并不能完全代表脈絡膜厚度的水平,不能全面反映黃斑區脈絡膜厚度的水平,且脈絡膜厚度是由回顧性的手動測量獲取,可能存在一定測量誤差,所以開發自動的測量的軟件可能更利于客觀評價脈絡膜厚度。

總之,目前的研究結果表明CSC患眼的SFCT明顯比健眼組增厚,在半劑量PDT治療7天、1月后,CSC患眼的SFCT明顯比治療前降低,BCVA較治療前明顯提高,OCT-EDI 為更好的觀察和測量 CSC 的脈絡膜變化提供了一條新途徑。需要進一步的研究來驗證CSC與黃斑下脈絡膜厚度的關系和半劑量PDT治療CSC患者的治療效果和機理。

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Thechoroidandretinalthicknessresearchofhalfdoseverteporfinphotodynamictherapyforcentralserouschorioretinopathy

DU Yu-qin1,HAN Mei2

(1.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu,Sichuan,610072;2.Tianjin Eye Hospital,Tianjin,China,300020)

ObjectiveComparison the change of subfoveal choroidal thickness and macular retinal thickness before and after half-dose PDT treatment CSC.MethodsA retrospective analysis of 29 patients with CSC patients(29 eyes).Use frequency-domain optical coherence tomography(OCT)depth enhanced imaging technology(EDI),measuring subfoveal choroid thickness(SFCT)of health eye group and CSC eyes before and after treatment for 7 days and a month.Simultaneously measure the retinal thickness of foveal and 1.5mm away from the foveal about four directions of the upper and lower side,nasal,temporal side retinal thickness.Documenting best corrected visual acuity(BCVA).ResultsCompared with the healthy eye group,the SFCT in CSC group was obviously thickened(t=7.949,P=0.000).The mean SFCT value of 7 days and 1 months after PDT treatment was lower than that before treatment(F=50.265,P=0.000).Compared with before treatment,the BCVA in CSC group increased significantly after 7 days and 1 months treatment(F=29.854,P=0.000).The macular foveal thickness was thicker in the eye group than in the healthy eye group(t=4.265,P=0.001).The mean foveal retinal thickness decreased significantly after 7 days and 1 months PDT treatment in CSC group(F=44.432,P=0.000).ConclusionThe SFCT and foveal retinal thickness of CSC suffering eye group was significantly higher than the healthy eye group.After PDT treatment,SFCT and foveal retinal thickness of CSC suffering eye group was significantly reduced than before treatment.Most patients subretinal fluid fundamental was absorped after a month treatment,visual acuity improved after treatment.Half dose verteporfin PDT therapy for CSC,with good short-term clinical efficacy.

Central serous retinopathy; Choroidal thickness; Retinal thickness; PDT

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.03.007

R774

610075,四川成都,成都中醫藥大學；2.300020，中國天津，天津眼科醫院

韓梅,E-mail:hanmay69@sina.com