血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤臨床病理分析

楊勇 王磊★ 楊家佳 蔣淑婉

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤臨床病理分析

楊勇 王磊★ 楊家佳 蔣淑婉

目的通過對血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）的臨床表現、鏡檢及免疫組化、鑒別診斷、分子遺傳學與免疫學進展的總結，提高對AITL的認識水平。方法回顧性分析2010年10月至2015年3月期間治療的8例AITL患者，對其臨床表現、鏡檢及免疫組化的結果進行分析，并總結AITL的起源與發病機制、鑒別診斷、臨床治療與預后，以提高認識水平。結果AITL患者男性多于女性，均有不同程度淋巴結腫大癥狀；淋巴結完全或部分破壞，胞質透亮或淡染的腫瘤細胞灶性或彌漫性浸潤；可見R-S樣免疫母細胞及濾泡樹突狀細胞圍繞高內皮血管周圍；特異性標志物有CXCL13、PD-1、CD10、CXCR5和CDl54。結論AITL是一種少見的侵襲性T細胞淋巴瘤，臨床預后差。好發于老年患者，男性略多于女性；鏡檢特征與特異性標志物對診斷與鑒別診斷具有重要作用。

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 臨床病理 免疫組化 鑒別診斷

血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）是具有獨特病理表現的少見侵襲性T細胞淋巴瘤。臨床可表現為全身淋巴結腫大，發熱伴體重減輕，多克隆性高球蛋白血癥等癥狀。AITL屬于外周T細胞淋巴瘤（PTCL），約占所有PTCL的15%～20%，約占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%～2%[1]。由于AITL發病率低，加之病理醫師對其病理特征認識相對局限，易導致誤診的發生。因此，旨在提高對該病的臨床病理認識水平，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2015年3月期間在揚州市第一人民醫院住院治療的AITL患者8例，以上患者均有詳細的臨床及病理資料，且均經免疫組織化學檢查證實，其中6例也經南京與上海上級醫院會診確認。

1.2 淋巴結取材及處理 選取腫大部位的淺表淋巴結，完整切除后全部送檢。切除后采用4%中性甲醛固定12h，取材時選取送檢淋巴結最大徑切開，常規HE制片后鏡檢。免疫組織化學染色采用SP法，按流程制片。所用免疫組化抗體有CD45RO、CD3、CD4、CD10、Bcl-6、CD21、CD34、CXCL13、PD-1、Ki-67、CD20和CD79α，試劑盒均購自基因科技（上海）有限公司，并嚴格按照說明書操作。

1.3 評判標準 以陽性細胞＞25%定為免疫組織化學染色陽性；CD45RO、CD3、CD4、CD20、 CD21和CD79α定位于胞膜，CD10和CD34定位于胞膜/胞質，Bcl-6和Ki-67定位于胞核，CXCL13和PD-1定位于胞質。

2 結果

2.1 臨床資料 8例AITL患者中男5例，女3例；年齡44～84歲，平均年齡68.75歲。各種臨床癥狀中，以上8例（100.0%）患者均有不同程度淋巴結腫大癥狀，5例（62.5%）患者伴有發熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢、皮疹和肝脾腫大等臨床癥狀，缺乏特異性；實驗室檢查結果提示，有2例（25.0%）患者實驗室檢查無明顯異常，其他6例（75.0%）患者有不同程度貧血、血小板減少、腎功能異常、肝功能異常、丙種球蛋白升高和血清CRP升高，同樣缺乏特異性實驗室檢查結果。淋巴瘤臨床分期：Ⅱ期2例（25.0%），Ⅲ期2例（25.0%），Ⅳ期4例（50.0%）。

2.2 病理檢查 （1）鏡檢：腫瘤形態多樣，鏡檢重復性差，特征性改變包括：①淋巴結結構通常完全破壞，部分病例可見殘存或萎縮的淋巴濾泡，可見擴張的淋巴竇（見圖1）。②副皮質區可見圓形或橢圓形、中等大小、胞漿透亮的腫瘤細胞彌漫或灶性浸潤，可見腫瘤細胞的核膜清晰（見圖2）。③可見有分枝狀增生的小靜脈，靜脈管壁增厚（見圖3），并可見有靜脈內皮細胞腫脹，血管周圍見有胞漿透亮的腫瘤細胞（見圖4）。④淋巴結內背景多樣性，散在數量不等的小淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞、嗜中性粒細胞、上皮樣細胞等，并可見少量R-S樣免疫母細胞（見圖5）。（2）免疫組化：瘤細胞圓形或橢圓形、中等大小、胞漿透亮，呈彌漫或灶性浸潤。CD45RO、CD3、CD4、CD10、Bcl-6、CXCL13和PD-1陽性表達（見圖6）；CD21顯示濾泡樹突狀細胞圍繞在內皮腫脹血管周圍，呈網狀分布（見圖7）；CD34顯示腫瘤間可見呈分枝狀的小靜脈顯著增生；Ki-67高表達提示腫瘤細胞增殖活性高；CD20和CD79α顯示背景細胞散在陽性表達（見圖8、9）。

圖1 淋巴結結構完全破壞，副皮質區擴大

圖2 瘤細胞呈圓形或橢圓形，胞漿透亮

圖3 小靜脈呈分枝狀顯著增生

圖4 血管內皮細胞的腫脹，周圍可見成團的胞漿透亮的細胞

圖5 具有明顯核仁的R-S樣免疫母細胞

圖6 腫瘤細胞CD3彌漫陽性

圖7 CD21示濾泡樹突細胞呈網狀圍繞在內皮腫脹血管周圍

圖8 腫瘤細胞CXCL13彌漫陽性

圖9 腫瘤細胞PD-1彌漫陽性

3 討論

20世紀90年代前，AITL被認為屬于瘤前病變，其被稱為血管免疫母細胞性淋巴結?。ˋILD）。隨著研究的深入，發現大部分病例中出現TCRγ基因重排，因而認為其屬于T細胞淋巴瘤。在1992年的Kiel分類中，被定義為AILD型T細胞淋巴瘤，2年后的REAL分類中被命名為AITL并沿用至今[2]。

3.1 起源與發病機制 由于腫瘤細胞特異性表達CXCL13、PD-1、CD10、CXCR5、CDl54，目前研究認為，AITL腫瘤細胞起源于αβCD4+/CD8-T細胞，屬于生發中心濾泡輔助性T細胞[3]。而AITL的發病機制目前無統一結論，有學者認為與病毒感染所導致的免疫障礙相關，這是因為在患者體內常檢測到人類皰疹病毒4（EBV4）與人類皰疹病毒6B（HHV6B）。Dunleavy等[4]則提出EBV致病假說，即EBV陽性的B細胞作為抗原遞呈細胞，將與主要組織相容性復合體Ⅱ相結合的EBV相關抗原（LMP-1、EBNA-1）遞呈給T細胞，并與T細胞受體（TCR）結合，B細胞配體B7上調后與表面抗原CD28相結合，激活CD4+Th細胞同時分泌CXCL13，CXCL13與表達CXCL5的B細胞結合，促進B細胞增生活化，最終導致濾泡樹突細胞增生、血管內皮細胞腫脹、異常蛋白血癥與B免疫母細胞增生等。

3.2 臨床表現 AILT多見于60～70歲老年患者，其中以男性多見。該病臨床起病緩慢，多以發熱、皮疹以及淺表淋巴結無痛性腫大為首發癥狀，可伴或不伴有肝脾腫大。＞40%的患者還可出現發熱、盜汗、體重下降、胸腹腔積液和關節炎。就診時＞70%患者處于淋巴瘤臨床分期Ⅲ～Ⅳ期，其早期臨床表現多不典型，極易引起誤診[4-5]。Mourad等[5]通過對157例患者臨床癥狀總結得出，50%患者出現高丙種球蛋白血癥，65%的患者伴有貧血，66%患者出現乳酸脫氫酶增高，處于進展期的患者占81%。本組8例AITL患者有2例（25.0%）患者實驗室檢查無明顯異常，其他6例（75.0%）患者有不同程度貧血、血小板減少、腎功能異常、肝功能異常、丙種球蛋白升高、血清CRP升高和血清CRP升高，臨床癥狀與實驗室檢查均缺乏特異性指標，可能與病例數較少有關。

3.3 鑒別診斷 AITL需與以下淋巴瘤相鑒別：（1）非特殊性外周T細胞淋巴瘤（PTCL-U）：該病也可出現炎性背景中見有胞漿透亮的腫瘤細胞與小血管增生，但不表達CXCL13、PD-1、CD10等濾泡輔助T細胞標記，且未圍繞內皮腫脹血管周圍的濾泡樹突細胞網。（2）霍奇金淋巴瘤（HL）：HL可出現R-S樣細胞及炎性背景，然而HL不見胞漿透亮的腫瘤細胞，也不見圍繞內皮腫脹血管周圍的濾泡樹突細胞網以及分支狀小血管。（3）富于T細胞的大B細胞淋巴瘤：該病可見形態呈免疫母細胞樣細胞分布于反應性T小淋巴細胞內，但不見圍繞內皮腫脹血管周圍的濾泡樹突細胞網以及分支狀小血管，腫瘤細胞也不表達CXCL13、PD-1、CD10等濾泡輔助T細胞標記。

3.4 臨床治療與預后 AITL屬于預后差的侵襲性的淋巴瘤，目前無統一的治療方案。多采用CHOP或美羅華加CHOP治療方案，但臨床療效并不滿意。由于臨床認為AITL患者存在免疫異常，因而研究多集中在免疫異常的治療。Numata等[6]采用環孢素治療即取得了較為滿意的療效，可能與環孢素通過抑制T細胞活化，減少了細胞因子（如IL-2、IL-4、TNF-α）的產生，從而抑制了腫瘤細胞增生有關。Beckers等[7]報道了采用來那度胺（調節免疫與抗血管生成作用）治療AITL而獲得完全緩解的病例。由于AITL病例中存在EBV感染的B細胞，且這些B細胞與腫瘤發生密切相關，因而也有學者推測利妥普單抗對臨床治療可能有一定的效果[8]，但此觀點仍有待于臨床試驗的進一步證實。

[1] 李權．血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤臨床病理觀察．中外醫療,2012,31(30):35-36．

[2] 唐雪峰,李甘地,李亞林,等．血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤臨床病理研究進展．臨床與實驗病理學雜志,2008,24(5):596-599．

[3] 方成,徐衛,李建勇．血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤的研究進展．中華內科雜志,2010,49(4):348-350．

[4] Dunleavy K,Wilson WH,Jaffe ES．Angioimmunoblastic T cell lymphoma: pathobiological insights and clinical implications．Curr Opin Hematol,2007,14(4):348-453．

[5] Mourad N,Mounier N,Briere J,et al．Clinical,biologic,and pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Grouped Etude des Lymphomes del Adulte(GELA) trials．Blood,2008,111(9):4463-4470．

[6] Numata A,Miyamoto T,Ohno Y,et al．Long-term outcomes of autologous PBSCT for peripheral T-cell lymphoma: retrospective analysis of the experience of the Fukuoka BMT group．Bone Marrow Transplant,2010,45(2):311-316．

[7] Beckers MM,Huls G．Therapy refractory angioimmunoblastic T-cell lymphoma in complete remission with lenalidomide．Eur J Haematol,2013,90(2):162-163．

[8] Matsumura Y,Kuroda J,Shimura Y,et al．Cyclosporine A and reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for relapsed angioimmunoblastic T cell lymphoma with hemophagocytic syndrome．Intern Med,2012,51(19):2785-2787．

ObjectiveTo summarize the clinical manifestation, microscopic examination and immunohistochemistry, differential diagnosis,molecular genetics and immunological progress of AITL,and improve the level of awareness about it.Methods8 patients with AITL who were treated between October 2010 and March 2015 were retrospectively analyzed. The results of clinical manifestation, microscopic examination and immunohistochemistry were analyzed.The origin,pathogenesis,diagnosis and clinical treatment of AITL were summarized.By that way to improve the level of awareness about AITL.ResultAITL patients were found more in men than women,and had varying degrees of lymphadenopathy symptoms;lymph nodes completely or partially destroyed,cytoplasm translucent or light stained tumor cell focal or diffuse in filtration;visible RS-like immune cells and follicular dendritic cells around the high endothelial endothelium;specific markers were CXCL13, PD-1, CD10, CXCR5 and CDl54.ConclusionAITL is a rare invasive T-cell lymphoma with poor clinical outcome.It is more likely to occur in the elderly patients,men slightly more than women;microscopic features and specific markers are very important in diagnosis.

AITL Clinicopathology Immunohistochemistry Differential diagnosis

225009 江蘇省揚州友好醫院病理科（楊勇）225009 江蘇省揚州市第一人民醫院病理科（王磊 楊家佳 蔣淑婉）

*通信作者