ANCA相關性小血管炎腎損害的中醫證型與腎臟病理指標的相關性分析

王芝芩 李亞妤

ANCA相關性小血管炎腎損害的中醫證型與腎臟病理指標的相關性分析

王芝芩 李亞妤

目的探尋抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性小血管炎（AASV）腎損害中醫證型與腎臟病理的相關性，豐富中醫辨證分型的客觀依據。方法采用回顧性分析的研究方法，選取45例具有腎活檢病理資料的AASV腎損害住院病例，根據中醫證候兼夾情況分組研究。結果中醫證型調查結果顯示：虛證存在于所有病例中，但未發現單純虛證存在者，多兼夾濁瘀證，其次為風濕證。各中醫證型組間，腎小球硬化程度及纖維性新月體比例均值依虛+風濕證、虛+濁瘀+風濕證、虛+濁瘀證組遞增，而細胞性新月體比例均值依虛+風濕證、虛+濁瘀+風濕證、虛+濁瘀證組遞減。各中醫證型組的BVAS積分由高至低依次為：虛+風濕證、虛+風濕+濁瘀證、虛+濁瘀證。結論通過比較AASV腎損害中醫各組腎臟病理指標及BVAS積分推測：虛證代表疾病慢性化基礎，風濕證代表疾病相對急性活動性病變，而濁瘀證代表疾病相對慢性化病變。

ANCA相關性小血管炎腎損害 中醫辨證分型 腎臟病理

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性小血管炎（AASV）是一組自身免疫性疾病，臨床表現可累及多系統，因腎臟血供豐富，成為其受損最嚴重的臟器之一。目前AASV腎損害的西醫診斷有賴于ANCA的檢測及腎臟病理活檢，尤其腎臟病理結果對治療及預后具有重要意義，這在現代醫學已成共識。本研究希望采用現代醫學的腎臟病理資料以豐富中醫傳統的辨證依據，現將AASV腎損害中醫證型與腎臟病理的相關性研究結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取杭州市中醫院及桐廬縣第一人民醫院（2010年1月至2016年5月期間），確診為AASV腎損害且具有完整腎臟病理資料的45例住院病例。（桐廬縣第一人民醫院自開展腎穿刺活檢項目來，腎組織標本均送檢杭州市中醫院腎臟病理科，故腎臟病理資料研究具有同質性。） 納入及排除標準[1]：（1）臨床表現有多系統損害者。（2）血清ANCA陽性者（IIF+ELISA檢測方法）。（3）腎活檢病理符合局灶節段壞死性腎小球腎炎或新月體形成等損害者。（4）排除其他與小血管炎表現相類似的疾病者（如系統性紅斑狼瘡腎炎、紫癜性腎炎、抗腎小球基底膜腎炎等）。

1.2 中醫辨證分型標準 根據所收集病例的中醫四診資料及科室臨床經驗，參考鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]及相關文獻[3-5]，將AASV腎損害分為三種主要證型：虛證（包括氣虛、陰虛、陽虛、氣陰兩虛）、濁瘀證、風濕證。（1）虛證：主證：腰膝酸軟，有少許泡沫尿（24h蛋白尿定量＜1g），氣短乏力，低熱盜汗。次證：頭暈耳鳴，手足心熱，咳嗽，咽干咽痛，體重減輕，易感冒，腹脹納呆，夜尿清長。舌脈：舌淡紫苔白，脈細澀、沉遲無力。（2）濁瘀證：主證：尿血明顯（肉眼血尿、鏡下異形紅細胞尿），咯血，痰中帶血。次證：腰痛、關節疼痛，痛處固定，皮膚瘀斑，肢體麻木，肌膚甲錯，唇甲紫暗，舌下脈絡瘀滯，腹痛便血。舌脈：舌紫暗或有瘀點，脈澀或細澀。（3）風濕證：主證：尿多泡沫（24h蛋白尿定量≥1g），或明顯血尿。次證：面浮身腫，咳嗽痰粘，腰部困、重、痛，肌肉關節酸楚，惡風發熱，皮疹。舌脈：舌淡紅，苔薄膩，脈弦滑。辨證符合主證，或符合≥2條次證，即可診斷。

1.3 方法 （1）收集資料：①收集入選病例的一般情況，包括年齡、性別、病程。②參考伯明翰血管炎活動性評分系統（BVAS積分），計算AASV腎損害的臨床病情活動積分。③收集腎活檢病理資料，腎組織標本均行光鏡和免疫熒光檢查。光鏡：計算腎小球硬化比例、球性硬化比例、節段性硬化比例，計算新月體比例、細胞性新月體比例、細胞纖維性新月體比例、纖維性新月體比例、大新月體比例，計算毛細血管袢壞死性比例、包曼氏囊斷裂比例。系膜增生程度：用半定量方法表示，程度分為無（0）、輕度（1）、中度（2）、重度（3）。腎小管間質：計算腎小管萎縮程度、腎間質炎性細胞浸潤程度、腎間質纖維化程度，用半定量方法表示。根據鄒萬忠、王海燕主編的《腎活檢病理學》（第2版）[6]以病變面積為分級依據，腎小管萎縮、腎間質炎性細胞浸潤、腎間質纖維化分為無病變、局灶性、多灶性、大片狀、彌漫性萎縮，分別對應程度分級無（0）、輕度（1）、中度（2）、重度（3）、極重度（4）；計算小管壞死比例（小管壞死病例數/腎活檢病例總數）。免疫熒光：根據免疫熒光程度分：寡免疫沉積（免疫熒光≤1+），免疫沉積（免疫熒光≥2+）。（2）病例分組設計：按中醫分型診斷標準，進行辨證分型后，發現所有病例均存在虛證，但未發現單純虛證存在者，均兼夾濁瘀或風濕證，故根據證型兼夾情況將病例分為3組：虛+濁瘀證組、虛+風濕證組、虛+濁瘀+風濕證組。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異具有統計意義。

2 結果

2.1 一般資料 45例病例中，男21例，女24例，發病平均年齡（58.83±11.88）歲，中位病程4個月。根據中醫辨證分型分組后：虛+風濕證15例（33.33%），虛+濁瘀+風濕證9例（20.0%），虛+濁瘀證21例（46.67%）。45例腎臟活檢患者中，寡免疫沉積的患者占73.33%，93.33%的患者存在腎小球硬化，96.67%患者存在新月體形成，且大部分（76.16%）為大新月體，63.33%的患者存在毛細血管袢壞死，46.67%的患者存在包曼氏囊斷裂，36.67%的患者存在腎小管壞死。腎臟病理總體結果符合“寡免疫沉積性、壞死性新月體性腎炎”的特點。

2.2 中醫各組腎小球硬化情況 見表1。

表1 中醫各組間腎臟病理腎小球硬化情況比較（±s）

表1 中醫各組間腎臟病理腎小球硬化情況比較（±s）

注：與虛+風濕證組比較，*P＜0.05

腎小球節段性硬化(n/均值)虛+濁瘀21/21(28.35±7.67)%*16/21(26.17±10.12)%*21/21(27.21±11.07)%*虛+濁瘀+風濕9/9(24.10±8.65)%9/9(22.43±6.39)%9/9(25.98±9.45)%虛+風濕12/15(20.14±3.68)%12/15(21.38±5.98)%11/15(19.91±4.52)%中醫分型腎小球硬化(n/均值)腎小球球性硬化(n/均值)

2.3 中醫各組新月體情況 見表2。

表2 中醫各組間腎臟病理新月體情況比較（±s）

表2 中醫各組間腎臟病理新月體情況比較（±s）

注：與虛+濁瘀證組比較，*P＜0.05

細胞性新月體(n/均值)中醫分型總新月體(n/均值)細胞纖維性新月體(n/均值)纖維性新月體(n/均值)虛+濁瘀21/21(54.10±21.20)%21/21(53.21±20.03)%虛+濁瘀+風濕9/9(67.33±23.12)%12/21(16.87±13.10)%19/21(29.92±14.35)%10/15(26.54±7.49)%*7/9(36.40±15.67)%虛+風濕13/15(54.19±14.23)%9/9(33.93±13.69)%7/9(27.97±9.45)%7/15(48.27±15.34)%*11/15(32.19±11.05)%

2.4 中醫各組其他病理情況 見表3。

表3 中醫各組間其他腎臟病理情況比較（±s）

表3 中醫各組間其他腎臟病理情況比較（±s）

腎小管壞死（n）虛+濁瘀17/21（9.02±5.34）%12/21（8.30±4.76）%19/216/21虛+濁瘀+風濕6/9（15.63±10.24）%4/9（9.61±5.37）%8/96/9虛+風濕6/15（8.05±5.67）%4/15（7.55±3.34）%12/155/15中醫分型毛細血管袢壞死（n/均值）包曼氏囊斷裂（n/均值）系膜增生（n）

2.5 AASV腎損害各中醫證型組BVAS積分情況 BVAS積分由高到低依次為：虛+風濕證[（20.59±2.76）分]、虛+風濕+濁瘀證[（17.56±3.12）分]、虛+濁瘀證[（16.38±4.33）分]。其中虛+風濕證組與虛+濁瘀證組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

目前，腎臟病理已成為AASV腎損害診斷及指導治療的重要依據，國內外研究顯示，在AASV腎損害病理表現中，纖維性新月體形成、腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化認為是腎損害慢性化病變指標；而毛細血管袢壞死、細胞性新月體形成、細胞纖維性新月體形成、間質炎癥細胞浸潤提示急性病變。本資料調查顯示：腎小球硬化及纖維性新月體比例均值依虛+風濕證、虛+濁瘀+風濕證、虛+濁瘀證組遞增，而細胞性新月體比例均值依虛+濁瘀證、虛+濁瘀+風濕證、虛+風濕證中醫分型遞增，幾乎所有腎活檢的病例中均存在不同程度的腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化等慢性化表現，而虛證存在所有病例中。同時作者在統計中醫分型各組間的BVAS積分時發現，各組積分由高至低依次為：虛+風濕證、虛+風濕+濁瘀證、虛+濁瘀證。BVAS評分目前是國際上公認的評判血管炎全身病情活動的臨床指標，BVAS分值越高，提示臨床疾病越活動，故中醫各型病情活動度由高至低依次為虛+風濕證、虛+風濕+濁瘀證、虛+濁瘀證。綜上所述，作者推測風濕證代表了AASV腎損害病情中急性活動性表現，而濁瘀證代表了相對慢性化的表現，而虛證代表了疾病慢性化的基礎。

探尋為何虛證存在所有AASV腎損害患者中，作者認為與年齡、衰老及本身疾病均密切相關。因為隨著年齡的增長，腎臟皮質變薄及功能健全的腎單位減少，在腎活檢病理上，可表現為腎小球硬化，腎小管萎縮，腎間質纖維化，本資料發現所有AASV腎損害患者腎活檢病理中均存在不同程度的腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化等慢性化表現，故可以解釋虛證存在于所有病例中的原因。

中醫認為“風為陽邪、其性開泄、善行數變”，而“濕為陰邪、其性凝滯、纏綿難愈”，善行數變的風邪與纏綿難愈濕邪相合為病，每使疾病在慢性過程中隱伏著較強的活動性變數，并在缺乏警覺的狀態下快速進展。在病理上表現為腎小球系膜細胞增生活躍，細胞性新月體形成，毛細血管袢壞死及間質炎細胞浸潤等活動性炎癥的相關指標，故合并風濕證的患者腎病理急性活動性的病變較重。腎臟血供豐富，疾病侵襲時易發生瘀血病證。根據王永鈞教授的“腎內微型瘕積”理論[7]，AASV腎損害的濁瘀證相當于發生在腎臟的瘕積，在病理上表現為腎小球局灶、節段硬化，小管萎縮，間質纖維化，纖維性性新月體，故合并濁瘀證的患者往往腎病理慢性病變較重。

AASV腎損害患者虛證基礎上多兼夾風濕證與濁瘀證，加上“風、濕、瘀”之邪本身多變性的特點及“虛、瘀、風濕”互為因果的關系，使AASV腎損害病理表現復雜，在臨床上應仔細甄別。追究本研究中為何未發現單純虛證者時，作者認為與本研究選擇病例均為住院患者有關，AASV疾病發生是多伴有明顯腎功能損傷，大多已至疾病中晚期，提示AASV疾病的隱匿性，臨床存在延誤診斷的可能性，故在臨床診治疾病時應提高警覺，使疾病早發現，早治療。本資料還發現大部分AASV腎損害患者就診時腎功能不全已很嚴重，但病理上仍存在一定的急性活動性表現，故仍有免疫抑制劑治療價值，應不能放棄免疫抑制劑的治療機會，但同時患者腎小球硬化、腎小管萎縮及腎間質纖維化慢性化病變也比較明顯，且AASV腎損害患者多為老年人，提醒在臨床使用細胞毒藥物等免疫抑制劑時需注意藥物副作用及嚴重并發癥，此類患者應酌情減量使用。

[1] 黎磊石,劉志紅．中國腎臟病學．北京:人民軍醫出版社,2008:1343-1362．

[2] 鄭筱萸．中藥新藥臨床研究指導原則．北京:中國醫藥科技出版社,2002:111-115．

[3] 王麗,楊喜梅,竇存瑞,等． 22例ANCA相關性小血管炎腎損害中醫證候特分析．中國中西醫結合腎病雜志,2010,11(1):63-64．

[4] 李亞妤,俞東榮,王永鈞．慢性腎臟病3期腎虛證證候研究．中華中醫藥雜志,2013,28(3):695-698．

[5] 王永鈞,周柳沙．進一步提高慢性腎臟病的辨證水平．中國中西醫結合腎病雜志,2010,11(2):95-97．

[6] 鄒萬忠,王海燕．腎活檢病理學．第二版．北京:北京大學醫學出版社,2009:52-54．

[7] 王永鈞,張敏鷗．痰瘀互結與腎內微型徵積．中國中西醫結合腎病雜志,2003,4(1):1-3．

ObjectiveTo explore the correlation between TCM syndrome type and renal pathology of ANCA associated small vessel vasculitis（AASV），and enrich the objective basis of TCM dialectical type.MethodsA retrospective analysis was used to study the AASV renal damage in 45 cases with renal biopsy.ResultsThe results of traditional Chinese medicine （TCM） investigation showed that：deficiency syndrome existed in all cases，but there was no simple deficiency syndrome，and more and more turbid blood stasis syndrome.the TCM syndrome type groups，the degree of glomerular sclerosis and fibrous crescents mean proportion according to deficiency syndrome and deficiency of rheumatism + + + phlegm stasis rheumatism syndrome and deficiency+ blood stasis group and increasing turbidity，cellular crescents mean proportion according to deficiency syndrome and deficiency of rheumatism + + + phlegm stasis syndrome and deficiency + rheumatism phlegm stasis syndrome group.the TCM syndrome types of BVAS points from high to low followed by：virtual+ rheumatism，deficiency + rheumatism + turbidity stasis，deficiency and turbid blood stasis syndrome.ConclusionsThrough the comparison of the AASV renal damage TCM kidney are pathological index and BVAS score that represents the deficiency of chronic diseases，rheumatic disease relative activity of the certificate on behalf of acute lesions，while the turbid stasis disease represents relative chronic lesions.

ANCA associated small vessel vasculitis with renal damage TCM dialectical type Renal pathology

311500 浙江省桐廬縣第一人民醫院（王芝芩）310007 杭州市中醫院（李亞妤）