免疫球蛋白靜脈注射輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效

涂厲標 計建軍 王長江 陳俊國 趙利平 費愛麗

免疫球蛋白靜脈注射輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效

涂厲標 計建軍 王長江 陳俊國 趙利平 費愛麗

目的觀察靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效，同時探討IVIG是否能縮短抗菌藥物使用療程、強度及患者住院天數。方法選擇2014年11月至2015年11月收治的100例新生兒膿毒癥患兒，按照隨機數表平均分為IVIG治療組和對照組。IVIG治療組在常規治療的基礎上配合IVIG進行治療，對照組采用常規方法治療，比較兩組患兒的臨床療效。結果IVIG治療組患兒的平均住院天數為（7.17±3.87）d，抗菌藥物的使用療程為（6.18±3.02）d，均較對照組短，差異具有統計學意義（P＜0.01）。治療效果方面，IVIG治療組患兒治愈32例（64.0%），好轉18例（36.0%），而對照組治愈以及好轉例數相當（P＞0.05），且治愈例數較IVIG治療組少。結論IVIG輔助治療新生兒膿毒癥能夠縮短患者住院時間，縮短抗菌藥物使用療程，并且能產生良好的臨床療效。

靜脈注射人免疫球蛋白 新生兒膿毒癥 抗菌藥物 臨床療效

新生兒膿毒癥是指新生兒期發生的、各種病原菌感染導致的、伴有全身炎癥反應綜合征（SIRS）表現的臨床綜合征，其中，細菌或真菌血行感染導致的新生兒膿毒癥稱為新生兒敗血癥。感染是威脅新生兒生命的主要原因之一，除了接受抗菌藥物的治療外，新生兒膿毒癥仍需接受有效的輔助治療。新生兒（尤其是早產兒）體內由母體轉運的免疫球蛋白（IgG）較少，所以需要通過補充外源性的IgG來提高患兒的抗感染能力，因此靜脈注射人免疫球蛋白（IVIG）輔助治療新生兒膿毒癥被臨床普遍釆用。IVIG治療新生兒膿毒癥的有效性尚存爭議，其確切效果仍未被驗證。近年來，本院兒科為提高新生兒膿毒癥治療水平，對收治的患兒進行了分組研究，評價分析了IVIG輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年11月至2015年11月在本院兒科住院的新生兒膿毒癥患兒100例，年齡均為出生后1～28d，新生兒膿毒癥診斷依據參照 2002年國際小兒膿毒癥聯席會議關于膿毒癥診斷的新標準：（1）患者經血培養結果呈陽性。（2）患者X射線影像學檢查顯示有感染表現。（3）患者無自身免疫性疾病。（4）患者無惡性腫瘤疾病。（5）患者及其家屬對本次研究知情并簽署知情同意書。所有符合以上標準的患者，按照隨機數表分為兩組。對照組（50例）中男30例，女20例，平均年齡（16.26±9.53）d；IVIG治療組（50例）中男31例，女19例，平均年齡（16.77±8.71）d。所有患者主要臨床表現為少哭、少吃、少動、發熱或不哭、不動、不吃、體溫不升或體重不增等感染中毒癥狀。兩組資料在年齡、性別等方面無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 采用SNAP和新生兒危重病例評分法對新生兒的疾病嚴重性及治療效果進行評判。兩組患者治療期間均使用有效抗生素進行抗感染處理，同時給予保暖、供氧、保持水電解質平衡，保證足夠水分和熱卡等綜合治療。IVIG治療組應用抗生素同時加用免疫球蛋白靜脈注射，靜脈滴注或以5%葡萄糖溶液稀釋1～2倍作靜脈滴注，開始滴注速度為1.0ml/min（約20滴/min），持續15min后無不良反應逐漸加快速度，最快滴注速度≤3.0ml/min（約60滴/min）。對照組使用抗生素及其它輔助治療。兩組患兒在治療前后詳細記錄癥狀、體征，化驗血常規、超敏C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等，進行血和（或）分泌物培養。

1.3 評價標準 血清測量標準：以患兒住院天數和臨床治愈率為主要觀察指標，檢測治療前后患兒各項指標，包括血常規：白細胞計數（WBC）（109/L），正常值4.0～10.0×109/L；血紅蛋白濃度（HGB）（g/L），正常值170～200g/L；血小板計數（PLT）（109/L），正常值100～300×109/L。降鈣素原（PCT）：采用免疫發光測定法進行測量，正常值＜0.5ug/L。C反應蛋白（CRP）：10～50mg/L為輕度炎癥；51～100mg/L為較嚴重炎癥；＞100mg/L為嚴重炎癥。療效評價：結合上述指標以及抗菌藥物使用療程及特殊抗菌藥物使用率等綜合評價IVIG輔助治療新生兒膿毒癥的臨床療效。對治療后患者治療效果進行分類統計，分別為“治愈”、“ 好轉”、“未愈”，統計數量并計算所占比例。SNAP具體評分項目及分值：0分為正常，1分表示生理狀態異常應引起足夠的重視，3分表示生理狀態異常應進行治療，5分表示生理狀態異常已經威脅到生命，總分值＞10分或單一的生理狀態達到5分均表示極危重。新生兒危重病例評分：＞90分為非危重，0～90分為危重，＜70分為極危重。

1.4 統計學方法 采用 SPSS 17.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前評分情況 見表1、2。

表1 SNAP評分方法評測兩組患兒危重程度（n）

表2 新生兒危重病例評分法評測兩組患兒危重程度（n）

2.2 兩組患兒細菌檢出率 血培養和分泌物培養共檢出細菌29例，檢出率為29%，其中IVIG治療組陽性率為38%（19例），對照組陽性率為20%（10例）。

2.3 兩組患兒臨床血液指標觀察 見表3。

表3 兩組患兒治療前后臨床療效參數測定結果（±s）

表3 兩組患兒治療前后臨床療效參數測定結果（±s）

炎癥指標對照組IVIG治療組治療前治療后治療前治療后白細胞計數(WBC)(109/L)12.63±5.8411.12±4.7212.87±8.1010.99±4.45淋巴細胞絕對值計數(LY)(109/L)4.78±1.744.00±2.105.20±2.183.49±3.66中性粒絕對值計數(NE)(109/L)7.35±5.175.02±3.527.57±6.644.28±3.37 CRP(mg/L)15.43±14.024.03±7.4517.12±16.423.03±4.85 PCT(ng/ml)3.05±5.710.25±0.476.04±9.050.24±0.22

2.4 兩組患兒治療前后體內球蛋白和總蛋白含量的比較 見表4。

表4 兩組患兒治療前后血清蛋白測定結果（±s）

表4 兩組患兒治療前后血清蛋白測定結果（±s）

注：與對照組治療后比較，*P＜0.01

血清蛋白對照組IVIG治療組治療前治療后治療前治療后球蛋白（g/L）18.14±3.6817.41±3.9719.44±3.6522.24±5.12 *總蛋白（g/L）54.36±6.1949.24±5.4453.54±5.4953.30±6.06*

2.5 兩組患兒平均住院時間和治愈率的比較 見表5。

表5 兩組患兒平均住院時間和治愈率的比較[n（%）]

2.6 兩組抗菌藥物平均使用療程及特殊使用級抗菌藥物使用率情況 見表6。

表6 兩組治療方法抗菌藥物使用情況

3 討論

膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應綜合征，其過程是由大量的細胞因子、炎癥介質、炎性細胞相互作用，共同介導細胞、組織和器官的損傷而出現功能失常，從而導致炎癥反應失控和免疫紊亂。患者存在有免疫功能紊亂，研究發現[1]膿毒癥存在原發性低免疫反應，其主要表現在免疫細胞凋亡和免疫球蛋白降低。由此引起迅速的難以控制的繼發性感染，這是引起膿毒癥患者死亡的原因之一。IVIG是從大量健康人群混合血漿中分離得到的濃縮免疫球蛋白（主要成分為IgG）制劑，用于治療原發性免疫球蛋白缺陷癥、繼發性免疫球蛋白缺陷病以及自身免疫性疾病[2]。IVIG防治感染的機制：（l）含有天然保護性抗體，通過調理抗體抵抗侵入新生兒的病原體，提高中性粒細胞吞噬和殺菌能力。（2）中和毒性作用，調節T淋巴細胞和巨噬細胞免疫功能，提高B淋巴細胞功能。（3）提高血清、呼吸道IgG水平，對抗細菌的粘附性，有助于消除細菌。（4）對病毒和細菌感染引起的免疫缺陷狀態有調節作用。（5）激活補體系統的活性。PCT水平反映了新生兒膿毒癥的嚴重程度，當新生兒患上膿毒血癥或被細菌感染時，血清 PCT水平會升高，且不受免疫抑制狀態的影響，而且隨著感染程度的加重PCT水平也會不斷升高，兩者呈現正相關關系。有研究[3]結果也表明，PCT的水平可以在一定程度上預測患兒的預后情況。PCT水平越高，預后越差。CRP是一種急性時相蛋白，正常時處于較低水平，應激或感染時，CRP水平會立即升高。反應比體溫和外周血白細胞計數更靈敏。感染被控制后，CRP水平也會迅速恢復正常。本資料中兩組患兒血常規、PCT、CRP等指標經治療后大部分恢復正常，IVIG組恢復正常的程度大于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

Nimmerjahn F等[4]的研究結果顯示，SNAP和新生兒危重病例評分這兩種評分方法估計各器官系統疾病中危重和極危重患兒的比例差異不明顯。本資料中采用這兩種方法對新生兒的疾病嚴重性進行判斷，結果兩種評分方法均顯示治療前兩組患兒病情的危重情況差異均無統計學意義（P＞0.05）。

有研究[5]提示低蛋白血癥與病情嚴重程度及患兒的預后呈一定相關性，血清蛋白水平越低，病情越重，預后越差。因此，在危重新生兒的治療過程中監測其血清蛋白的水平較有臨床價值。本資料結果中，IVIG組經治療后總蛋白和球蛋白值有所上升較對照組優勢明顯。另外，碳青霉烯類抗菌藥物和萬古霉素的使用率方面，IVIG治療組均少于對照組，在抗生素的使用療程及使用強度方面IVIG組也明顯少于常規組。其可能的機制為IVIG制劑含有廣譜抗病毒、細菌或其他病原體的IgG抗體，具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用，增強機體的抗感染能力和免疫調節能力。本資料結果證明，靜脈注射IVIG在膿毒癥的臨床療效方面有一定的輔助作用，并且減少了患兒的住院天數，減弱了抗菌藥物使用的療程及強度。關于其確切的療效還需要大樣本的臨床隨機對照試驗加以驗證。

[1] 中華醫學會急診學分會兒科學組,中華醫學會兒科學分會急診學新生兒學組．新生兒危重病例評分法(草案)．中華兒科雜志,2001,39:42-43．

[2] Gelfand EW．Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatory diseases．N Engl J Med,2012,367:2015-2025．

[3] 張賀,韓子明．大劑量丙種球蛋白對膿毒癥患兒及免疫功能的影響及臨床療效探討．醫學信息內外科版,2009,6(22):6．

[4] Nimmerjahn F, Ravetch JV． Anti-inflammatory actions of intravenous immunoglobulin． Annu Rev Immunol, 2008, 26: 513-533．

[5] 保勇,史夢,喻華,等．檢測血清降鈣素原對感染性疾病及膿毒癥的診斷價值．實用醫院臨床雜志,2012,9(1):94-96．

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of intravenous immunoglobulin human adjuvant treatment of neonatal sepsis，and to investigate whether IVIG can shorten the course of antimicrobial drug use，strength and hospital stay or not.Methods100 children with neonatal sepsis who were treated in our hospital from November 2014 to 2015 November were chosen. According to the random number table，the patients were divided into IVIG treatment group and control group，IVIG treatment group of 50 cases which was on the basis of routine treatment with human immunoglobulin and control group of 50 cases which was treated by conventional methods. Then compare clinical efficacy of the two groups of children.ResultsThe average length of stay in the IVIG treatment group was （7.17±3.87）d，and the course of use of antibacterial drugs（6.18±3.02）days was shorter than that of the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）. The treatment effect，IVIG treatment group，32 cases were cured（64%），improved in 18 cases（36%）healed，no children，the effect of treatment was mainly concentrated in the cure，and the control group cure and improvement in a considerable number of cases（P＞0.05），and the number of cured cases less than that of the IVIG group.ConclusionIVIG's adjuvant therapy for neonatal sepsis can shorten the hospitalization time，shorten the course of antimicrobial drug use and strength，and produce good clinical effect.

IVIG Neonatal sepsis Antibacterial drugs Clinical effect

浙江省藥學會醫院藥學專項（2014ZYY30）

314000 嘉興學院附屬第二醫院藥劑科