NSAIDs對預防CABG術后心房顫動療效及主要不良事件的Meta分析

張航 虞敏 冀濤 袁忠祥★

·診治分析·

NSAIDs對預防CABG術后心房顫動療效及主要不良事件的Meta分析

張航 虞敏 冀濤 袁忠祥★

目的系統評價圍手術期使用非甾體類抗炎藥對冠狀動脈旁路移植術（CABG）術后心房顫動的預防作用及其他主要不良事件發生率。方法檢索The Cochrane Library、Medline、EMbase、CBM、CNKI、VIP、萬方等數據庫，收集非甾體類抗炎藥治療對CABG術后房顫作用的隨機對照試驗，檢索時間截止至2017年4月。由2名研究人員根據納入和排除標準獨立的篩選文獻、提取資料并對納入試驗進行質量評價。采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果納入文獻6篇，2468例患者。Meta分析結果顯示：圍術期，非甾體抗炎藥組術后房顫發生率14.9%，對照組術后房顫發生率28.6%，兩組差異有統計學意義（P＜0.0001）。對納入研究術后主要不良事件發生情況進行分析，結果顯示：兩組心肌梗死、腦卒中、消化道出血和腎功能不全發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論圍手術期應用NSAIDs能降低CABG術后AF的發生率，不增加術后主要不良事件發生率。

非甾體抗炎藥 冠狀動脈血管移植術 心房顫動 Meta分析

心房顫動（AF）是冠狀動脈旁路移植術（CABG）后的常見并發癥，其發生率約30%[1]。術后新發房顫可嚴重影響患者血流動力學穩定，導致心排量降低，增加心肌梗死、腦卒中等心血管不良事件的發生及病死率，延長住院時間，影響預后。CABG術后AF的發病機制不明確，相關研究認為其發生可能與心臟術后全身炎癥反應及氧化應激有關[2]，且抗炎藥可預防心臟術后AF發生。非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制體內環氧化酶活性，減少前列腺素的合成，減少緩激肽的形成等發揮抗炎作用。但對于NSAIDs預防CABG術后AF療效仍存在爭議，且國內尚無大樣本隨機對照試驗（RCT），亦無圍手術期應用NSAIDs是否會增加住院期間其他不良事件的研究。因此，本文采用Meta分析方法，對納入文獻進行分析評價，以確定NSAIDs治療對CABG術后房顫的預防作用及藥物安全性，為臨床醫師提供循證醫學證據。

1 臨床資料

1.1 檢索策略 計算機檢索英文數據庫包括The Cochrane Library、Medline、EMbase，中文數據庫包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方、維普數據庫。檢索時限從建庫至2017年4月。文種限制為英文和中文。英文檢索詞：non-steroidal anti-inflammatory drugs，coronary artery bypass graft/cardiac surgery，atrial fibrillation，中文檢索詞：非甾體抗炎藥，冠狀動脈旁路移植術/心臟外科手術，心房顫動，分別進行主題詞和關鍵詞檢索，并輔以追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）臨床RCT。（2）研究對象：圍術期使用NSAIDs預防CABG術后AF患者，既往無房顫史或長期服用NSAIDs史。（3）干預措施：常規治療外，試驗組術后給予NSAIDs，對照組給予安慰劑。（4）結局指標：住院觀察期內，比較NSAIDs治療組與安慰劑治療組術后房顫的發生率及住院期間心肌梗死、腦卒中、出血、腎功能不全等不良事件發生情況。排除標準：（1）未設對照組的研究。（2）重復報道試驗或非原始文獻。（3）設計不合理的研究。

1.3 數據提取 所有引用文獻均由兩位評價者根據納入和排除標準篩選文獻，如遇分歧，通過討論解決或征求第三名研究者的意見協商后解決。資料提取內容包括：（1）一般資料：包括題名、作者署名、發表時間、文獻來源等。（2）研究特征：研究對象、基線資料、干預措施、NSAIDs類型、治療時間、手術類型等。（3）結局指標：術后發生房顫例數及術后心肌梗死、腦卒中、消化道出血和腎功能不全發生情況。

1.4 質量評價 采用Cochrane Handbook 5.1[3]的質量評價標準對納入文獻進行方法學質量評價：（1）隨機分配方法，分配方法是否正確。（2）是否進行分配隱藏。（3）是否采用盲法。（4）是否有數據缺失，對失訪/退出者的描述。（5）是否存在選擇性報告結果。（6）是否存在其他偏倚來源；完全滿足以上6條質量評價標準，發生各種偏倚的可能性最小，則該文獻等級為A；如果其中任何一條或多條質量評價標準僅為部分滿足或不清楚，則該研究存在中等度偏倚的可能性，則該文獻等級為B；如果其中一條或多條質量評價標準完全不滿足，則該研究存在高度偏倚的可能性，則該文獻等級為C。

1.5 統計學分析 采用RevMan5.3統計軟件。二分類變量采用比值比（OR）及其95%可信區間（CI）。首先通過χ2檢驗和I2檢驗對納入研究進行異質性檢驗（檢驗水準α=0.1）。I2≤25%表明異質性較小，25%＜I2≤50% 為中等程度異質性，I2＞50%表明研究結果間存在高度異質性。進行Meta分析時，如I2≤50%時，認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型，當I2＞50%時，應分析產生異質性的原因，可進行亞組分析或Meta回歸，如經處理仍有異質性或未找到原因，則采用隨機效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻121篇，按照納入和排除標準，對文獻進行仔細閱讀篩選，排除重復文獻，最終納入6個隨機對照研究[4-9]（全為英文），共2468例患者。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價 納入的6項研究的發表時間為2003～2011年入選病例術前無持續性房顫病史及長期服用NSAIDs治療史，手術方式為on/off-pump CABG術。其中一個試驗未進行術后AF研究[9]，將其納入術后其他不良事件分析，其余五個試驗均評價了圍手術期應用NSAIDs對預防CABG術后AF的影響。納入研究的方法學質量評價見表1。

表1 納入研究的方法學質量評價

2 結果

本次研究，共納入6個試驗，其中5個試驗評價了圍術期NSAIDs應用預防CABG術后AF發生情況，納入研究評價了其他住院期間主要不良事件，分別為心肌梗死（5個）、腦卒中（4個）、消化道出血（4個）和腎功能不全（5個）。Meta分析森林圖示，各研究結果為無異質性或異質性可接受（I2=0或I2≤50%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果示：NSAIDs治療組術后AF發生率低于對照組（14.9%vs28.6%），差異有統計學意義（OR=0.53，95%CI 0.40～0.72，P＜0.0001），而術后兩組心肌梗死（2.0%vs1.3%，OR=1.92，95%CI 0.94～3.91，P=0.07）、腦卒中（2.3%vs2.0%，OR=1.28，95%CI 0.53～3.09，P=0.58）、消化道出血（0.8%vs0.3%，OR=2.25，95%CI 0.64～7.91，P=0.21）和腎功能不全（2.3%vs1.6%，OR=1.49，95%CI 0.77～2.91，P=0.24）差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

3 討論

冠狀動脈血管旁路移植術被認為是治療冠狀動脈多支病變的有效手段，不論是在體外循環或是不停搏情況下的CABG術都會造成心肌缺血和再灌注損傷，影響心肌電生理。心房顫動為CABG術后早期最常見的并發癥，多發生于術后2～3d。房顫患者術后血清炎癥因子（C反應蛋白、白三烯、IL等）明顯升高，故炎癥被認為是引起心臟外科術后房顫的重要因素之一，抗炎藥通過降低術后的炎癥因子、控制炎癥反應以減少房顫的發生。非甾體類抗炎藥是一類不含有甾體結構的抗炎藥，其通過抑制環氧化酶-2（COX-2）的活性減少體內前列腺素合成，減輕炎癥反應；通過抑制磷酸二酯酶活性，穩定溶酶體膜，抑制炎癥反應。本次Meta分析納入6個隨機對照試驗進行術后AF及圍術期其他并發癥的研究，發現圍手術期使用NSAIDs可以降低CABG術后患者的AF發生率，并且不增加住院期間心肌梗死、腦卒中、消化道出血、腎功能不全等主要不良事件的發生率。

對于CABG術后AF的藥物干預研究較多，胺碘酮會引起低血壓、心動過緩等并發癥，影響血流動力學穩定[10]，β受體阻滯劑雖安全有效，但不建議術前停用，低鎂血癥雖可增加術后房顫發生風險，但CABG術后患者出現低鎂并不常見，血液鎂離子水平與房顫發生機制還需進一步研究，他汀類藥物曾被多數學者研究，不少研究結果肯定了其作用，而最新的一項研究表明圍手術期使用他汀類藥物不能降低術后的AF發生率，反而會增加腎功能不全的發生率[11]。因此，臨床上始終在尋找一種安全有效的藥物。NSAIDs降低術后AF發生的機制可能在于：（1）抑制術后炎癥因子，減輕心房心肌細胞的氧化應激，減少房顫發生。（2）NSAIDs具有鎮痛作用，可減少手術嗎啡的使用，降低交感神經興奮性。目前，國內尚無關于NSAIDs預防心臟外科術后房顫方面的研究，國外所報道的文獻也甚少，NSAIDs在預防心臟手術術后房顫方面無指南推薦及證據分級，后期可開展更多此類藥物的 RCT研究。

本研究納入6個試驗，其中5個試驗評價了NSAIDs對房顫的預防作用，所納入研究無異質性（I2=0%），采用固定效應模型，NSAIDs治療各組房顫發生率低，總體差異有統計學意義（P＜0.05）。因NSAIDs對COX-2的抑制作用，有可能增加心腦血管不良事件發生率，如心肌梗死、腦血管意外，而同時也抑制COX-1以減少胃腸道、腎臟部位生理性前列腺素的產生，而對相應器官產生毒副作用。故本次Meta分析同時還研究了住院期間主要不良事件的發生情況，包括心肌梗死、腦卒中、消化道出血和腎功能不全，以評價藥物的安全性。Horbach等[4]研究結果顯示，試驗組在接受萘普生 275mg/（次·12h）的情況下，相比對照組腎功能不全的發生機率更大（P=0.06），不建議使用萘普生預防CABG術后AF。而腎功能不全組中，其他試驗均未顯示應用NSAIDs更易引起腎損害，作者推測，這可能與NSAIDs藥物種類、用藥劑量、給藥頻率和用藥時間有關。Meta分析森林圖示，在心肌梗死指標上，研究總體水平顯示，圍術期應用NSAIDs心肌梗死發病率有所提升（P=0.07），差異雖不明顯，但應引起臨床醫生的重視，后期進行更多相關研究。雖然某些高度COX-2抑制劑對人體血管損害在一些雙盲試驗中已被證實[12-13]，但本次研究發現圍術期應用NSAIDs并不會顯著增加心腦血管事件、胃腸道及腎臟損害發生率（P均＞0.05），作者推測這些嚴重不良反應可能較易發生在長期使用NSAIDs的患者中，并且和給藥的途徑、劑量及患者的基礎疾病有關。本次研究的局限性：（1）納入文獻數量較少，難以避免發表偏倚。（2）部分RCT對隨機分組方法、盲法、分配隱藏方案未說明，可能存在選擇性和測量偏倚，影響文獻質量等級。（3）NSAIDs的類型、劑量、時間不盡相同，可能影響試驗結果。（4）受文獻數量及文獻觀察指標影響，除上述指標外，本資料未進行術后其他并發癥研究。

綜上所述，圍手術期應用NSAIDs可降低CABG術后AF的發生率，且不增加住院期間主要不良事件發生。而這一結論仍需更多數據分析加以論證，臨床醫師在今后有必要不斷收集臨床資料，開展更多、規模更大的多中心、隨機、雙盲、對照的高質量研究，密切設計并進行長期隨訪，以期得到更加可信的結論。

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ObjectiveTo evaluate the efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）on the prevention of atrial fibrillation（AF）and other complications after coronary artery bypass grafting surgery（CABG）.MethodsThe databases of the Cochrane Library，Medline，EMbase，CBM，CNKI，VIP and WanFang were retrieved for collecting the literature of randomized controlled trials（RCT）on NSAIDs preventing atrial fi brillation after CABG from database establishment time to Apr. 2017. Two reviewers independently identified articles according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，assessed the quality of the included studies. The data were analyzed by Review Manger 5.3.ResultsThere were 6 articles and 2468 patients. The results of Meta analysis showed that the incidence of atrial fibrillation was 14.9% in the NSAID group and 28.6%in the control group in the perioperative period，and the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.0001）. The incidence of major adverse events in the study group was analyzed. The results showed that there was no significant difference in the incidence of myocardial infarction，stroke，gastrointestinal bleeding and renal insufficiency between the two groups（P＞0.05）.ConclusionNSAIDs can significantly reduce the incidence of atrial fibrillation after CABG and not increase the rate of other complications.

Non-steroidal anti-inflammatory drugs Coronary artery bypass graft Atrial fibrillation Meta-analysis

國家自然科學基金（81300094）

200080 南京醫科大學附屬上海一院臨床醫學院心臟大血管外科（張航 虞敏 袁忠祥）200080 上海交通大學附屬第一人民醫院老年醫學科（冀濤）

*通信作者