抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎臨床治療效果分析

程素丹 祝軍峰★ 吳建青

抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎臨床治療效果分析

程素丹 祝軍峰★ 吳建青

目的為合理選擇抗生素與骨水泥治療慢性骨髓炎提供參考。方法根據慢性骨髓炎的病原學特點，臨床藥師有針對性的干預臨床醫師在骨水泥中合理添加抗生素，并對抗生素骨水泥使用的療效、抗生素局部釋放的安全性進行歸納和總結。結果抗生素骨水泥廣泛用于慢性骨髓炎的治療，療效顯著。抗生素的釋放與骨水泥的品種、制備、孔隙以及抗生素的種類、含量有關。結論合理選擇抗生素、骨水泥有利于慢性骨髓炎的治療，但在臨床使用中需關注其局部的細胞毒性、細菌耐藥性及不良反應等問題。

骨水泥 抗生素 慢性骨髓炎 細菌耐藥性

慢性骨髓炎（Chronic osteomyelitis）是由化膿性細菌經血液循環或者外傷侵入骨組織引起的骨膜、骨質和骨髓的慢性炎癥，主要臨床特點是骨組織增生、硬化、壞死，形成竇道、無效腔或死骨。由于病灶內瘢痕組織和壞死組織的殘留、局部血液循環較差以及藥物難以達到有效濃度等條件的制約，該病的治療較為困難，常遷延不愈。臨床多采取抗生素骨水泥治療慢性骨髓炎，臨床藥師對抗生素、骨水泥的選擇予以干預，觀察其療效，并予以歸納和總結。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組共收治慢性骨髓炎患者36例，其中男25例，女l1例；年齡18～65歲，平均年齡（33±8）歲；病程3～34個月。患病部位包括股骨8例，脛腓骨20例，跟骨4例，肱骨干3例，橈骨1例。均有竇道形成，間有溢液或流膿，經久不愈，且創面逐漸擴大。細菌培養結果：金黃色葡萄球菌17例，大腸埃希氏菌6例，銅綠假單胞菌3例，糞腸球菌2例，陰溝腸桿菌1例，混合感染3例，無細菌生長4例。

1.2 治療方法 對竇道的分泌物行細菌培養及藥敏試驗。全身使用抗生素，待膿液明顯減少行抗生素骨水泥（制作方法：取固相硫酸鈣加入相應敏感抗生素，充分攪拌后加入液相，制作成直徑0.1～0.6cm的藥珠若干）充填。取病灶區縱行梭形切口，切除竇道，徹底清除病灶，去除壞死及感染的骨組織及軟組織，術中用刮匙刮除所有硬化骨及死骨，可待血液滲出，上下打通骨髓腔，用雙氧水、生理鹽水反復沖洗，三型安爾碘浸泡4min[1]、再次生理鹽水反復沖洗后單臂外固定支架固定維持肢體的穩定，根據骨缺損面積充填抗生素骨水泥，再根據創面大小給予縫合術或者用肌（皮）瓣行移位修復創面；清創前后分別多部位取組織行細菌培養及藥敏實驗，以便指導后期應用抗生素。術后全身應用敏感抗生素4～6周。

1.3 臨床藥師干預方法 （1）抗生素的選擇：慢性骨髓炎感染致病菌具有復雜的特點，即混合性、多重性、交叉性，需氧菌、厭氧茵同時存在，甚至有真菌感染的存在。目前治療骨髓炎常用的藥物主要包括[2]：①β內酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類）；②喹諾酮類和氨基糖甙類；③糖苷類（主要是萬古霉素）；④其他：新藥如利奈唑胺、達托霉素等；但由于β內酰胺類具有耐藥性及過敏性，不能用于過敏人群，而新藥利奈唑胺等價格昂貴，均限制了其廣泛使用。骨水泥中抗生素的加入需綜合考慮致病菌及骨水泥對抗生素穩定性、釋放及藥效的影響。原則上應選擇相對廣譜、療效肯定、安全及價格相對低廉的抗菌藥物。由于局部用藥的濃度高，以及部分骨水泥在聚合反應中產熱等特殊性，加入骨水泥中的抗生素要求：①抗菌譜廣；②產生抗菌作用的藥物濃度相對較低；③較少的天然耐藥菌株；④細菌不易產生耐藥性；⑤與蛋白結合較少；⑥低過敏性；⑦對骨水泥的機械性能影響不明顯；⑧熱穩定性及化學穩定性好；⑨水溶性；⑩能從骨水泥中較好地釋放[3]。目前，尚無一種抗生素能同時滿足以上要求，因此，臨床藥師建議：根據細菌培養及藥敏試驗，有針對性的選擇抗生素；對于無法取樣培養或培養結果陰性的，將兩種具有互補作用的抗菌藥物同時混入骨水泥中。據研究，慢性骨髓炎多為革蘭陽性菌感染，金黃色葡萄球菌（金葡菌）可在50%～70%的慢性骨髓炎患者中檢測到，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄菌感染[4]，由于萬古霉素對多數革蘭氏陽性桿菌和球菌均有殺滅效果，對耐藥金葡菌尤為有效，故萬古霉素作為首選抗生素之一。一般認為，每40g骨水泥粉中加入1～2g萬古霉素，對其色澤、粘度、起效時間、耐壓力、徑向抗張力均無明顯影響。針對于革蘭陰性菌，臨床藥師推薦氨基糖苷類抗生素，比如：慶大霉素、妥布霉素等。慶大霉素是水溶性抗生素，硫酸鈣作為慶大霉素載體，具備抗生素釋放的條件。慶大霉素與萬古霉素有協同作用；每40g骨水泥加入2g萬古霉素+0.5g慶大霉素可以有效治療耐甲氧西林金葡萄菌感染。另外，慶大霉素骨水泥中分別加入夫西地酸、克林霉素，也可以顯著提高其抗菌性能，而且夫西地酸可以抵抗耐慶大霉素菌株。（2）骨水泥的選擇：早期應用載抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）珠鏈植入感染部位，取得一定療效，但由于混合使用的抗生素種類僅限氨基糖甙類以及少數頭孢菌素可以使用，且骨水泥內抗生素的釋放能力差，尤其是PMMA無法吸收，需要二次手術取出植入材料，近年來逐漸被以硫酸鈣（Osteoset RBK）為代表的含鈣可吸收緩釋系統替代。硫酸鈣與PMMA比較，其硬化過程中產熱少，局部溫度≤30℃，對組織損傷小，對藥物活性無影響。硫酸鈣的生物相容性及骨傳導特性極佳，加入的抗生素用量較低及較短用藥周期。植入機體組織僅見輕微組織反應，無炎癥反應及異物反應。硫酸鈣逐步被降解吸收，在局部形成高鈣環境為新生骨組織提供鈣源的同時，還不同程度的促進成骨細胞增殖、分化，抑制破骨細胞的形成，即刺激骨的形成、抑制骨的吸收。根據骨水泥的特性，臨床藥師建議骨水泥選用最有應用前景的骨修復替代材料：硫酸鈣。

2 結果

本組36例患者中1例股骨骨髓炎患者因肌瓣栓塞壞死，予以2次清創后治愈。其余患者經過手術治療后，癥狀迅速得以控制，腫痛消失，術后2周ESR、CRP等相關指標正常或接近正常，骨質未出現溶解，骨膜未出現增厚的現象，創面愈合時間14～42d、平均29d。術后36例全部得到隨訪，隨訪時間9～32個月、平均18.4個月。X線片示骨痂生長良好，植骨部分已融合，未再發現死骨及空洞。典型病例見圖1～8。

圖1 跟骨骨髓炎，Ward三角區骨質硬化，死骨形成

圖2 術后2個月，骨痂生長，仍有部分硫酸鈣影

圖3 脛骨創傷性骨髓炎，骨不愈合

圖4 病灶清除抗生素硫酸鈣植入術后

圖5 股骨骨髓炎，骨質破壞，硬化，死骨形成

圖6 病灶清除抗生素硫酸鈣植入術后

圖7 肱骨創傷性骨髓炎，骨不愈合

圖8 抗生素硫酸鈣植入術后2個月，骨折愈合

3 討論

3.1 骨水泥中抗生素的釋放 骨水泥中抗生素持續地釋放，并在局部形成較高的藥物濃度是抗生素骨水泥有效控制感染的前提[5]。術后早期抗生素釋放量較高，幾天后開始明顯下降，而低水平的抗生素釋放可持續時間較長，骨水泥中抗生素的釋放可能是通過濃度梯度的彌散作用，釋放濃度隨時間推移逐漸降低，故抗生素的含量越高，抗生素越容易釋放；另外，抗生素的釋放與骨水泥的孔隙率密切相關，在抗生素骨水泥中加入增加孔隙的添加劑，可以達到增加抗生素釋放的作用，比如：在骨水泥中加入乳糖，可以大幅度增加慶大霉素的釋放濃度，小顆粒的木糖醇有利于萬古霉素的釋放等[6]。影響抗生素釋放的因素主要有：抗生素的種類、含量，骨水泥的品種、制備、表面性質，以及抗生素骨水泥的孔隙率，載體表面積，載體表面的光滑程度，抗生素載體的降解性能等。

3.2 抗生素骨水泥的不良反應 抗生素硫酸鈣最大的優點在于硫酸鈣本身在人體內能夠降解吸收并有利于新骨的形成，其降解吸收率接近于骨缺損區內新骨的形成率。關于抗生素硫酸鈣引起的過敏反應鮮有報道，許多研究都認為硫酸鈣材料對生物組織與細胞無毒性作用，不引起溶血、過敏、腫瘤和畸形反應等。但材料制備中加入的各種促凝劑、分散劑、固化液和混入的雜質；則可能引起以上不良反應，需加注意。

總之，慢性骨髓炎由于死骨或死腔存在、骨質硬化、周圍瘢痕形成或血管損傷、局部血運不佳，導致血液循環障礙，抗生素的全身應用難以在病灶組織達到有效殺菌濃度，治療困難、易復發。抗感染的治療必須掌握慢性骨髓炎的病原學特點和細菌耐藥性。全身給藥局部不能達到有效的抗生素濃度，起不到有效的治療作用，還可能導致耐藥菌株的產生，給治療增加難度，因此，局部給藥是一種行之有效的方法。前提是正確選擇局部藥物及其載體，臨床藥師在用藥上給予臨床醫師合理的干預，使抗生素骨水泥不僅可以填充感染灶內的死腔，使膿液無處聚集，還可以維持局部的抗生素治療濃度，達到有效的殺菌效果，改善全身的抗菌療效，最終有利于對手術部位感染進行清除。保證抗生素骨水泥的使用更加安全、合理、有效。各項動物實驗和臨床研究已證實了以上觀點，但在肯定其療效的同時，應該關注其引發并發癥的風險。在使用抗生素骨水泥前，應仔細詢問患者藥物過敏史，術后定期檢測患者主要臟器功能；抗生素在局部釋放的時間可以達數月之久，尤其是置入初期的高濃度釋放，是否會引發局部和全身的毒副作用，以及抗生素后期長時間低劑量的無效釋放是否會加速誘導細菌耐藥的產生，引發更多的潛在的不良反應，需要更多的循證醫學和循證藥學的證據來解答。

[1] 趙勇,周大鵬,田競,等．抗生素骨水泥占位器在治療慢性骨髓炎中的應用．臨床軍醫雜志,2014,42(5):469-471．

[2] 陳東旭,薄占東．骨髓炎的治療現狀及進展．中國矯形外科雜志,2012,20(3):224-227．

[3] Kuehn KD,Ege W,Gopp U．Acrylic bone cements:composition and properties．Orthop Clin North Am,2005,36(1):17．

[4] H Erdem G,Salazar R,Kimata C,et al．Staphylococcus aureus osteomy-elitis in Hawaii．Clin Pediatr(Phila),2010,49(5):477-484．

[5] 王燕萍,李蘭蘭,武新安,等．抗生素骨水泥應用于骨關節感染的研究進展．中國藥房,2015,26(17):2439-2441．

[6] 田志敏,韓樹峰,趙福平．含不同大小木糖醇添加劑抗生素骨水泥洗提特性的研究．山西醫藥雜志,2010,39(3):226-227．

ObjectTo provide a reference for the rational choice of antibiotic cement for chronic osteomyelitis.MethodsAccording to the etiology characteristics of chronic osteomyelitis,clinical pharmacists have targeted interventions for clinicians to add antibiotics reasonably in the bone cement,and summarized the efficacy of antibiotic cement and the safety of local release of antibiotics.ResultsAnd conclusion:Antibiotic cement was widely used in treatment of chronic osteomyelitis.The release of antibiotics was related to the variety,preparation,porosity,and the type and content of antibiotics.ConclusionsRational choice of antibiotics and bone cement is beneficial to the treatment of osteomyelitis,but the local cell toxicity,bacterial resistance and adverse reaction should be paid attention to clinical use.

Bone cement Antibiotic Chronic osteomyelitis Bacterial resistance

324000 浙江省衢州市中醫醫院

*通信作者