某院甲磺酸阿帕替尼臨床使用情況分析與對策

吳肇春

某院甲磺酸阿帕替尼臨床使用情況分析與對策

吳肇春

目的對某院抗腫瘤靶向藥物甲磺酸阿帕替尼臨床應用情況進行回顧性調查分析并評價。方法調取某院2015年1月—2016年12月使用阿帕替尼的病例，評價其用藥合理性及安全性。結果2015年1月—2016年12月使用阿帕替尼的患者63例，符合藥品說明書適應證有23例（占36．5%），不良反應主要為高血壓、蛋白尿、皮膚毒性反應及骨髓抑制等。結論阿帕替尼在臨床應用中存在超說明書適應證用藥、用法用量不適宜，臨床上應重視該藥的合理使用，臨床藥師應以此為工作切入點，提高藥物治療的安全性和有效性，促進臨床合理用藥。

阿帕替尼；不良反應；合理用藥及對策；臨床藥師

胃癌是我國消化系統常見的惡性腫瘤，據全國腫瘤登記中心公布的《2015 年中國腫瘤登記年報》[1]，我國胃癌病例每年新發42萬例以上，位居各種癌癥的第3位，嚴重影響人民的健康。甲磺酸阿帕替尼（艾坦）是一種小分子血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，主要作用機制是競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子（VEGF）結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[2]。甲磺酸阿帕替尼為我國自主研制的抗血管生成靶向治療藥物，主要用于多程化療后進展或復發的晚期胃癌，其臨床治療療效及安全性成為關注的焦點，本調查回顧性分析某院近兩年阿帕替尼的臨床使用情況，對該藥安全性、合理性及不良反應進行分析，探討合理使用阿帕替尼的對策。

1 資料與方法

通過醫院計算機信息系統（HIS）和電子病歷系統，調取2015年1月—2016年12月使用甲磺酸阿帕替尼住院患者的病歷信息（商品名：艾坦，規格：0.25 g、0.425 g），對患者的性別、年齡、疾病診斷、用法用量、不良反應等信息進行分類統計，并結合阿帕替尼說明書及《阿帕替尼治療胃癌的臨床應用專家共識》比較分析其臨床應用的合理性、安全性。

2 結果

2.1 臨床資料

2015年1月—2016年12月，某院共有63例患者使用甲磺酸阿帕替尼151例次，其中男30例（47.62%） ，女33例（52.38%），年齡在20～87歲，平均年齡在（57.23±13.51）歲，在所調查的63例患者中，既往化療史有一線治療的61例，二線治療47例，三線治療以上共31例，而未進行過化療的2例。患者按腫瘤TNM分期均為Ⅲ或Ⅳ期。

2.2 用藥適宜性評價

2.2.1 適應證評價 此次調查中的63例患者均為惡性腫瘤，患者疾病診斷與是否超適應證用藥的情況見表1。甲磺酸阿帕替尼說明書適應證為“本品單藥適用于既往至少接受過2種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌-食管結合部腺癌患者，患者接受治療時應一般狀況良好”。而該藥目前尚未被NCCN及國內外指南所推薦使用，我國2015年制定了“阿帕替尼治療胃癌臨床應用專家共識”。此次調查63例患者中，共含11種診斷，其中符合藥品說明書適應證的23例（36.50%），超藥品說明書適應證的40例（63.50%）。

2.2.2 用量適宜性評價 對調查中151例次患者處方進行用量適宜性分析，根據阿帕替尼說明書推薦用法用量，在臨床上存在用法用量不適宜主要表現為（1）給藥劑量500 mg 98例次（64.90%）；（2）給藥劑量675 mg 22例次（14.57%），給藥劑量符合推薦的850 mg為31例次（20.53%），其中除了部分胃癌和肺癌患者初始劑量給予850 mg，其他腫瘤初始給藥劑量均為500 mg。

2.3 用藥安全性評價

此次調查的63例患者中，共有49例出現了藥物不良反應，占總病例數的77.78% ，主要涉及心血管系統、泌尿系統、皮膚和皮下組織系統、血液系統、胃腸道系統等，具體不良反應情況詳見表2。

3 合理使用分析及對策

3.1 適應證臨床應用分析及對策

本次調查發現，阿帕替尼在某院的臨床應用與說明書適應證及指南的推薦適應證相符的23例，占36.50%，不符的有40例，占63.50% ，不除外部分病例為某院臨床試驗病例，而超藥品說明書適應證的診斷主要為乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、肝癌及肺癌等。Zhang等[3]報道了阿帕替尼三線治療NSCLC 的多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗結果，有效率達68.9%，主要不良反應為骨髓抑制、蛋白尿、手足綜合征、高血壓等，耐受性良好，但對患者遠期生活質量的研究仍不充分，而該藥正在進行Ⅲ期臨床試驗，有可能獲批成為晚期肺癌抗血管生成小分子靶向藥物。宋錦添等[4]阿帕替尼在晚期PLC患者中具有一定臨床療效，總體耐受性好，是晚期復發HCC患者的一種選擇。

臨床藥師通過系統檢索相關期刊數據庫，發現阿帕替尼在乳腺癌、非小細胞肺癌、晚期肝癌、婦科腫瘤和肉瘤等多種惡性腫瘤的治療中都取得了一定的療效，而目前對超藥品說明書用藥現象仍具爭議，雖有一定的合理性和必要性，但是由于抗腫瘤藥物的臨床試驗和審批流程比較特殊，目前超說明書用藥尚缺乏高質量的臨床試驗作為依據，在沒有獲得衛生及藥監部門批準情況下超藥品說明書適應證使用存在著一定風險。臨床藥師建議應嚴格按照說明書及指南推薦合理用藥[5]。

表1 阿帕替尼臨床應用情況調查

表2 阿帕替尼不良反應

3.2 用量臨床應用分析及對策

阿帕替尼說明書推薦劑量為850 mg，每日1 次，服用方法為口服，對于抗腫瘤藥物的療效來說合適的劑量尤為關鍵，而且給予足劑量、足療程的藥物對于治療腫瘤也是非常必要的。在此次調查中，大部分患者未按說明書推薦劑量使用，初始劑量低于推薦劑量或在無需調整劑量的情況下低于推薦劑量用藥，給藥劑量分別為500 mg、675 mg等，臨床醫師在既往給予850 mg的使用過程中發現患者發生3～4級不良反應例次較多，患者無法耐受不良反應，導致治療中斷，考慮給予低劑量給藥的原因還因為該藥對胃癌以外的其他腫瘤仍未確定給藥劑量，結合患者耐受能力，加之該藥有可能會出現嚴重的致死性不良反應，因此先給予低劑量用藥，在根據患者疾病的療效、有無嚴重藥物不良反應及患者對該藥的耐受程度等情況，逐漸調整給藥劑量。臨床藥師建議：對于胃癌患者給藥劑量應嚴格按說明書推薦的給藥劑量及調整劑量使用，而對于胃癌以外的患者因暫無具體給藥劑量推薦，臨床尚處摸索階段，可結合患者對該藥的療效、不良反應、耐受程度來調整，出現嚴重不良反應，立即停藥。

3.3 安全性評價的分析及對策

阿帕替尼常見的不良反應包括血液學毒性及非血液學毒性，本次調查發現在臨床使用中的出現了惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力、出血、肝功能異常等不良反應，均是藥品說明書中記載的不良反應。現對表3中發生率＞30%的三個不良反應重點分析。

3.3.1 高血壓 阿帕替尼為口服小分子抗血管生成藥物，引起血壓升高的機制可能是：血管內皮細胞分泌一氧化氮（NO）減少、血小板分泌前列環素（PGI2）下降、小血管及毛細血管密度異常、血管僵硬、內皮素功能紊亂等[6]，此外，晚期腫瘤患者精神壓力大，導致交感神經活性亢進、血漿兒茶酚胺濃度增高和小動脈收縮等，也是導致高血壓的不利因素[2]。此次調查共出現25例高血壓，依據高血壓分級（NCI-CTCAE 4.0 版）其中1～2級23例，3級2例，最高者收縮壓為172/105 mmHg，臨床藥師建議：美國國立癌癥研究所 （NCI）心血管毒性小組推薦[7]對于阿帕替尼引起的高血壓，在阿帕替尼治療前應當明確患者的基線血壓；在治療過程中，應全程監控血壓情況，特別是用藥前2周需每日監測。而治療阿帕替尼引起的高血壓需個體化治療，對于血壓正常者，不需預防性應用降壓藥；當出現3～4級高血壓時，應先暫停使用阿帕替尼，待血壓調節穩定后再繼續使用或減量使用；當患者出現高血壓危象時則永久停藥。

3.3.2 手足綜合征 手足綜合征是抗腫瘤分子靶向藥物最常見的皮膚毒性之一，其引起手足綜合征的機制目前尚不完全清楚，可能與阻斷 VEGF/VEGFR通路損害了真皮的血管及其修復過程，殘留在皮膚組織中的藥物過量導致的毒性有關[8]。此次調查共有20例患者出現手足綜合征癥狀，根據手足皮膚反應分級標準（NCI－CTC AE 4.0），其中1～2級17例，3級3例，臨床藥師建議：在患者用藥過程中應重點監護患者全身皮膚有無脫屑、潰瘍，有無指（ 趾） 熱、腫脹、劇烈疼痛等癥狀。教育患者在服用阿帕替尼期間避免進食辛辣、刺激性食物，避免手掌和足底的機械性損傷和摩擦，當出現 1～2級手足綜合征時可加強皮膚護理，使用溫和的潤膚霜或潤滑劑；可局部外用尿素軟膏，而出現3級手足綜合征時，需暫停用藥，待患者癥狀好轉恢復到≤1 級時，恢復用藥；如果恢復用藥后患者再次出現＞2級的癥狀，則宜下調1個單元劑量后繼續用藥；如果患者＞3級癥狀仍持續存在或加重，臨床藥師應建議永久停止使用阿帕替尼。

3.3.3 蛋白尿 在阿帕替尼III期臨床研究中[9]，試驗組共出現蛋白尿78例（44.32%） ，其中3級蛋白尿4例，無4級蛋白尿；安慰劑組共出現蛋白尿15例（16.48%），均為1～2 級。阿帕替尼一般服藥后3周左右發生蛋白尿，常無癥狀，但具可逆性，通常情況下可以通過下調劑量或暫停給藥來緩解，通常不會導致嚴重的腎臟損傷，一般密切監護不需特殊處理。臨床藥師建議：對于既往有腎臟疾病、高血壓病、糖尿病病史的患者，需要慎用阿帕替尼和嚴密觀察隨訪。建議最初2個月內每2周檢查1次尿常規和/或24小時尿蛋白定量，之后每月檢查 1次尿常規，并動態監測血壓、腎功能。

3.3.4 其他不良反應 阿帕替尼在臨床使用時尚有惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、出血、肝功能異常等不良反應，基本為1～2級不良反應，患者耐受性好，對癥處理后可繼續原方案用藥。臨床藥師建議：阿帕替尼上市時間較短，常見不良反應發生率較高，基本為說明書所列不良反應，患者基本可以耐受，但不乏像出血等嚴重不良反應，用藥過程中應嚴密監測凝血指標，而隨著用藥時間的延長，不排除有可能發現新的不良反應，因此在患者用藥全過程中應加強對患者用藥教育、溝通交流、定期隨訪。

4 總結

近年來靶向抗腫瘤藥物更新換代，新型靶向藥物不斷涌現，與傳統的化療藥物相比，阿帕替尼的不良反應小，患者可耐受，臨床使用廣泛，臨床藥師則需關注藥學前沿和臨床治療進展，不斷更新知識，在臨床實踐中給予患者用藥教育、監護患者治療過程中出現的不良反應，給臨床醫師提供合理的用藥建議，提高臨床藥物使用的安全性和有效性。利用專業知識為患者提供合理的個體化給藥方案，及時有效地處理藥物不良反應，為患者安全合理用藥保駕護航。

[1] 中國腫瘤登記中心． 2015年中國腫瘤登記年報[EB/OL]． [2015-08-10]．http：//www．huaxia．com/sp/xwss/dlxw/2015/04/4355225．html．

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Clinical Use of Apatinib of Inpatients in a Hospital and Countermeasures

WU Zhaochun Department of Pharmacy, Nanping First Hospital of Fujian Medical University, Nanping Fujian 353000, China

ObjectiveTo retrospectively analyze and evaluate targeted antitumor drug mesylate apatinib clinical application in a hospital.MethodsThe medicalrecords including apatinib were collected from January 2015 to December 2016. Then, the rationality and safety of drug use were evaluated.ResulisThe 63 patients used apatinib during this time,while 23 patients(36.5%) conformed to the approved indications.The main adverse reactions were hypertension, proteinuria, skin toxicity and bone marrow suppression.ConclusionIrrational use of apatinib such as offlabel use, inadequate usage and dosage exists in clinic, and clinical pharmacists can improve the safety and effectiveness of therapeutic drugs by taking this as the break-through point.

apatinib; untoward effect; rational use of drugs and countermeasures; clinical pharmacist

R969

A

1674-9316（2017）25-0061-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．25．031

福建醫科大學附屬南平第一醫院藥學部，福建 南平 353000