老年缺血性卒中患者血膽紅素水平與頸動脈粥樣硬化的相關性

陳靜，顧朋穎，丁琪，袁志華，靳松，靳珊珊，方藝，李楠，唐楊琛，劉林青

(安徽醫科大學附屬省立醫院南區老年醫學科，合肥 230001)

·論著·

老年缺血性卒中患者血膽紅素水平與頸動脈粥樣硬化的相關性

陳靜，顧朋穎，丁琪，袁志華，靳松，靳珊珊，方藝，李楠，唐楊琛，劉林青

(安徽醫科大學附屬省立醫院南區老年醫學科，合肥 230001)

目的探討急性缺血性卒中患者頸動脈粥樣硬化與血清膽紅素水平的關系。方法測定95例老年急性缺血性卒中患者的血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)和間接膽紅素(IBIL)膽紅素水平，同時行頸部彩色多普勒血管超聲檢測，根據頸動脈內膜中層厚度(IMT)及形態分為無斑塊組、動脈硬化組以及斑塊形成組，觀察三組間血清膽紅素是否有差異。結果動脈硬化組的TBIL、DBIL和IBIL水平分別為(10.26±3.79)mmol/L、(2.76±1.97)mmol/L和(7.90±3.39)mmol/L，斑塊形成組的TBIL、DBIL和IBIL水平分別為(10.87±2.55)mmol/L、(2.35±1.13)mmol/L和(8.53±1.99)mmol/L，無斑塊組的TBIL、DBIL和IBIL水平分別為(13.69±4.62)mmol/L、(2.67±1.01)mmol/L和(11.03±4.05)mmol/L，動脈硬化組、斑塊形成組的TBIL和IBIL水平均低于無斑塊組(Plt;0.05)，而動脈硬化組與斑塊形成組間TIBL、IBIL及DBIL水平均差異無統計學意義(Pgt;0.05)。Pearson相關分析示，頸動脈IMT值與TBIL(r=-0.272,P=0.008)和IBIL(r=-0.277,P=0.007)水平存在負相關。結論低水平膽紅素可能是頸動脈粥樣硬化的高危因素，增加缺血性卒中的發生風險，但頸動脈粥樣硬化病變嚴重程度可能與膽紅素的降低水平無關。

卒中；動脈粥樣硬化；膽紅素；危險因素

隨著中國社會逐步進入老齡化，腦血管疾病已成為我國最主要的致死致殘性疾病，其中60%～80%為缺血性卒中，其發生與頸動脈粥樣硬化程度密切相關。血清膽紅素曾一度被認為是血紅素分解代謝后的毒性產物，但近來的部分臨床研究結果卻表明其具有強大的生理抗氧化功能[1-2]。盡管目前尚未完全證實膽紅素與頸動脈粥樣硬化之間存在直接因果關系，但越來越多的研究支持膽紅素具有抗動脈粥樣硬化作用[3]，其可能對氧化應激介導的炎癥、動脈粥樣硬化、缺血性心腦血管疾病具有保護功能[2],能夠降低缺血性心腦血管疾病的發病率,甚至有人提出適當地增加循環血中膽紅素的水平可能對缺血性心腦血管疾病的治療有幫助。本文旨在通過研究頸動脈粥樣硬化程度與血清膽紅素水平之間的關系，明確膽紅素在缺血性卒中發生發展過程中的作用，為以干預膽紅素為目的的頸動脈粥樣硬化斑塊形成的預防提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2016年1月在安徽醫科大學附屬省立醫院南區老年醫學科住院的急性缺血性卒中患者95例(包括動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和短暫性腦缺血發作)，其中男56例，女39例，年齡51～96歲,平均(72.1±9.9)歲。根據頸部血管彩色多普勒超聲結果分為無斑塊組、動脈硬化組和斑塊形成組，三組患者在年齡、性別構成比、高血壓病、心臟病、糖尿病、高血脂及吸煙史等方面比較，差異無統計學意義(Pgt;0.05) 。

1.2 納入和排除標準 納入標準：診斷標準符合1995年中華醫學會第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準，診斷為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死，并經顱腦CT或MRI證實。排除標準：腦出血、腦栓塞；既往有肝膽系統疾病、甲狀腺功能減低、血液病；住院期間無法完成頭顱影像學及頸部血管彩色多普勒超聲檢查；近3個月服用過調脂藥物或影響膽紅素代謝的藥物。

1.3 研究方法 所有入組對象收集臨床資料(包括性別、年齡、既往病史、身高、體質量、嗜好)，均禁食10 h以上，清晨采肘靜脈血3～5 mL，離心分離后待檢，采用全自動生化分析儀測定血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、尿酸(UA)、胱抑素C(Cyc)等指標。

頸部血管超聲檢查并記錄動脈內膜中層厚度(IMT)，有無粥樣硬化斑塊及其部位、大小、回聲和表面特征，有無管腔狹窄及其程度。判別標準：所觀察的動脈內壁光滑，IMTlt;1.0 mm為正常；動脈內壁粗糙，1.0 mm≤IMTlt;1.2 mm為動脈硬化；IMT≥1.2 mm，伴局部隆起、增厚并向管腔內突出為斑塊形成。

1.4 統計學處理 采用SPASS17.0對檢查結果進行統計學分析。計數資料的比較采用χ2檢驗，計量資料的比較采用方差分析，采用Pearson作相關性分析。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

三組間的IMT、TBIL和IBIL水平差異有統計學意義。動脈硬化組、斑塊形成組的TBIL和IBIL水平均低于無斑塊組(Plt;0.05)，動脈硬化組與斑塊形成組間TIBL、IBIL及DBIL均差異無統計學意義(Pgt;0.05)，見表1。Pearson相關分析示，頸動脈IMT值與TBIL(r=-0.272,P=0.008)、IBIL(r=-0.277,P=0.007)存在相關性，見表2。

表1 三組臨床資料比較

表2 頸動脈IMT與血膽紅素水平的相關分析

3 討論

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的主要病理基礎，頸動脈狹窄和斑塊脫落是造成動脈粥樣硬化性腦梗死的常見原因，因此頸動脈粥樣硬化病變程度的監測通常對卒中風險及預后的評估具有重要價值。膽紅素作為臨床判斷黃疸和評估肝功能的重要生化指標，一度被認為是人體血紅素的毒性代謝產物。高膽紅素可增加血同型半胱氨酸水平，進而增加卒中風險[4]，同時又有研究發現，在糖尿病視網膜病變患者卻可同時存在高水平血同型半胱氨酸和低水平膽紅素[5]。近年來，隨著人們對心腦血管疾病危險因素研究的不斷深入，膽紅素在氧化應激過程中所起的抗氧化、抗增殖、抗炎癥以及抗內皮功能障礙等生理功能正在逐漸被發掘[6-7]。多項臨床研究顯示低水平的膽紅素可增加心血管疾病的發生風險[8-10]，其與糖尿病、心血管疾病、周圍動脈病以及卒中的發生可能相關[8,11-13]。國內研究顯示，血清膽紅素水平與無癥狀性腦梗死的發生顯著相關，進而提出早期檢測血膽紅素水平可能有助于無癥狀腦梗死及臨床卒中的風險評估，但尚未發現膽紅素水平與影像學上梗塞面積之間存在關聯[14]。更有學者提出輕度升高的膽紅素水平可能對卒中甚至卒中后的神經損傷具有保護功能[13,15-19]。

盡管目前尚未完全證實膽紅素與頸動脈粥樣硬化之間存在直接因果關系，但越來越多的研究支持膽紅素具有抗動脈粥樣硬化作用[3]。2001年，Ishizaka等[1]首次提出血清膽紅素水平與動脈粥樣硬化存在相關性，其研究表明血清膽紅素水平每升高17.1 μmol/L，患頸動脈粥樣硬化斑塊的風險就降低63%(OR=0.37，95%CI:0.28～0.49)。隨后Erdogan等[20]在對91名健康志愿者進行血清膽紅素和頸動脈內膜中層厚度檢測時發現，低血清膽紅素水平組相較于高血清膽紅素水平組，頸動脈內膜中層厚度顯著增加，血流介導的血管舒張功能明顯下降，且此種差別與性別無關，低水平膽紅素可能是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。Yang等[3]在其研究中亦得到相同的結果，并提出膽紅素水平與頸動脈粥樣硬化之間負性相關可能與前者的抗氧化作用有關。本組研究結果顯示動脈硬化組、斑塊形成組的TBIL及IBIL水平均低于無斑塊組，頸動脈IMT值與TBIL、IBIL水平呈負相關，這與目前國內外的大多數研究結果一致，提示低水平膽紅素可能是頸動脈粥樣硬化的高危因素，增加缺血性卒中的發生風險。而動脈硬化組與斑塊形成組之間的TBIL、IBIL水平差異無統計學意義，提示頸動脈內膜病變的嚴重程度可能與膽紅素的降低水平無關。

血清膽紅素抗動脈粥樣硬化的機制可能為：(1)膽紅素具有捕獲體內自由基的作用，抑制低密度脂蛋白和脂質被氧化，而氧化低密度脂蛋白和脂質增多，有促進動脈粥樣硬化斑塊的形成作用，因此可以阻止動脈粥樣硬化發生和發展過程[21]。(2)膽紅素防止動脈粥樣硬化作用與其抑制平滑肌細胞的增殖有關。Ollinger等[22]應用動物模型研究后發現，膽紅素通過影響信號傳導途徑使血管平滑肌細胞的增殖停滯于G1階段,從而抑制平滑肌細胞的增殖。(3)血紅素加氧酶(HO)一氧化碳-膽紅素系統被發現,HO是膽紅素生產的限速酶,HO有兩種形式即HO-1。HO-2,其中HO-1在抗氧化損傷的細胞防御機制中發揮重要的功能[23],HO-1活性增強可反映膽紅素抗動脈粥樣硬化的作用。(4)膽紅素參與免疫反應，還能抑制補體參與的炎性反應，從而引起炎癥抗補體活動減弱。DBIL為IBIL在肝臟經UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶催化而生成的葡萄糖醛酸膽紅素酯，是膽紅素解毒的重要方式。目前大多數研究結果顯示不同類型的膽紅素均是有效的抗氧化物質，可清除超氧自由基和保護人體低密度脂蛋白以對抗超氧化損傷[24]，防止脂質氧化。但本組研究結果顯示,三組之間的膽紅素差異僅為IBIL和TBIL水平,DBIL水平在不同組間差異無統計學意義，與既往其他研究結果不一致。由本組研究結果可以推測，膽紅素的抗動脈硬化作用可能與機體直接膽紅素的生成密切相關，而與肝臟的膽紅素酯化能力無關。

[1] ISHIZAKA N,ISHIZAKA Y,TAKAHASHI E,et al.High serum bilirubin level is inversely associated with the presence of carotid plaque[J].Stroke,2001,32(2):580-583.

[2] PERLSTEIN TS,PANDE RL,CREAGER MA,et al.Serum total bilirubin level,prevalent stroke,and stroke outcomes:NHANES 1999-2004[J].Am J Med,2008,121(9):781-788 e781.

[3] YANG XF,CHEN YZ,SU JL,et al.Relationship between serum bilirubin and carotid atherosclerosis in hypertensive patients[J].Intern Med,2009,48(18):1595-1599.

[4] VERMEER SE,VAN DIJK EJ,KOUDSTAAL PJ,et al.Homocysteine,silent brain infarcts,and white matter lesions:the rotterdam scan study[J].Ann Neurol,2002,51(3):285-289.

[5] CHO HC.The Relationship among homocysteine,bilirubin,and diabetic retinopathy[J].Diabetes Metab J,2011,35(6):595-601.

[6] VITEK L,SCHWERTNER HA.The heme catabolic pathway and its protective effects on oxidative stress-mediated diseases[J].Adv Clin Chem,2007,43(1):1-57.

[7] FRANCHINI M,TARGHER G,LIPPI G.Serum bilirubin levels and cardiovascular disease risk:a Janus Bifrons?[J].Adv Clin Chem,2010,50(1):47-63.

[8] PERLSTEIN TS,PANDE RL,BECKMAN JA,et al.Serum total bilirubin level and prevalent lower-extremity peripheral arterial disease:National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999 to 2004[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28(1):166-172.

[9] SUNG KC,SHIN J,LIM YH,et al.Relation of conjugated bilirubin concentrations to the presence of coronary artery calcium[J].Am J Cardiol,2013,112(12):1873-1879.

[10] FULKS M,STOUT RL,DOLAN VF.Mortality associated with bilirubin levels in insurance applicants[J].J Insur Med,2009,41(1):49-53.

[11] ODA E,KAWAI R.A possible cross-sectional association of serum total bilirubin with coronary heart disease and stroke in a Japanese health screening population[J].Heart Vessels,2012,27(1):29-36.

[12] CHERIYATH P,GORREPATI VS,PETERS I,et al.High total bilirubin as a protective factor for diabetes mellitus:an analysis of NHANES data From 1999-2006[J].J Clin Med Res,2010,2(5):201-206.

[13] KIMM H,YUN JE,JO J,et al.Low serum bilirubin level as an independent predictor of stroke incidence:a prospective study in Korean men and women[J].Stroke,2009,40(11):3422-3427.

[14] LI RY,CAO ZG,ZHANG JR,et al.Decreased serum bilirubin is associated with silent cerebral infarction[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014,34(4):946-951.

[15] PINEDA S,BANG OY,SAVER JL,et al.Association of serum bilirubin with ischemic stroke outcomes[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2008,17(3):147-152.

[16] ZHANG B,ZHANG W,LI X,et al.Admission markers predict lacunar and non-lacunar stroke in young patients[J].Thromb Res,2011,128(1):14-17.

[17] LUO Y,LI J,ZHANG J,et al.Elevated bilirubin after acute ischemic stroke linked to the stroke severity[J].Int J Dev Neurosci,2013,31(7):634-638.

[18] XU T,ZHANG J,XU T,et al.Association of serum bilirubin with stroke severity and clinical outcomes[J].Can J Neurol Sci,2013,40(1):80-84.

[19] 楊承志,孟新顏,黃文娟.血清膽紅素對急性腦梗死患者預后的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志,2010,18(12):1770-1771.

[20] ERDOGAN D,GULLU H,YILDIRIM E,et al.Low serum bilirubin levels are independently and inversely related to impaired flow-mediated vasodilation and increased carotid intima-media thickness in both men and women[J].Atherosclerosis,2006,184(2):431-437.

[21] VITEK L,NOVOTNY L,SPERL M,et al.The inverse association of elevated serum bilirubin levels with subclinical carotid atherosclerosis[J].Cerebrovasc Dis,2006,21(5/6):408-414.

[22] OLLINGER R,BILBAN M,ERAT A,et al.Bilirubin:a natural inhibitor of vascular smooth muscle cell proliferation[J].Circulation,2005,112(7):1030-1039.

[23] 范淑英,呂薇,馬惠霞,等.膽紅素與冠心病[J].中國醫學檢驗雜志,2006,7(4):295-296.

[24] MAYER M.Association of serum bilirubin concentration with risk of coronary artery disease[J].Clin Chem,2000,46(11):1723-1727.

Correlationstudybetweenserumbilirubinandcarotidatherosclerosisinelderlypatientswithacuteischemicstroke

ChenJing,GuPengying,DingQi,YuanZhihua,JinSong,JinShanshan,FangYi,LiNan,TangYangchen,LiuLinqing

(DepartmentofGeriatrics，AnhuiProvincialHospitalSouthDistrict,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

GuPengying,Email：hellengpy@163.com

ObjectiveTo explore the correlation between serum bilirubin and carotid atherosclerosis in patients with acute ischemic stroke.MethodCarotid artery ultrasonography was performed in 95 patients with acute ischemic stoke.Total bilirubin,direct bilirubin and indirect bilirubin were detected at the same time.All objects were divided into no plaque group,atherosclerosis group and plaque formation group according to the intima-media thickness(IMT).The differences of bilirubin among three groups was observed.ResultThe serum TBIL,DBILand IBIL of atherosclerosis group were (10.26±3.79)mmol/L,(2.76±1.97)mmol/L and (7.90±3.39)mmol/L respectively,and those in plaque formation group were (10.87±2.55)mmol/L,(2.35±1.13)mmol/L and (8.53±1.99)mmol/L.While the levels in no plaque group were (13.69±4.62)mmol/L,(2.67±1.01)mmol/L and (11.03±4.05)mmol/L.The TBIL and IBIL of atherosclerosis and plaque formation group were lower than the no plaque group respectively (Plt;0.05),the differences of TBIL,DBILand IBIL between atherosclerotic group and the plaque formation group had no statistical significance (Pgt;0.05).Correlation analysis showed that the carotid intima-media thickness(IMT) was negatively correlated with the TBIL (r=-0.272,P=0.008)and IBIL(r=-0.277,P=0.007).ConclusionLow serum bilirubin probablely increase the risk of ischemic stroke.

Stroke；Atherosclerosis；Bilirubin；Risk factors

安徽省衛生廳醫學科研計劃(13zc010)

陳靜，醫師，Email:ishida-akila@163.com

顧朋穎，副主任醫師，副教授，碩士生導師,Email：hellengpy@163.com

R743.3

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.06.020

2017-02-21)