細顆粒物對人體呼吸系統損害的研究進展

曹芹，平芬,張鳳蕊，韓書芝，李萍

(河北省人民醫院呼吸二科，石家莊 050051)

·綜述·

細顆粒物對人體呼吸系統損害的研究進展

曹芹，平芬,張鳳蕊，韓書芝，李萍

(河北省人民醫院呼吸二科，石家莊 050051)

細顆粒物(PM2.5)，即空氣動力學直徑小于等于2.5 μm的顆粒物，是霧霾的主要部分，對人類健康造成多種危害。呼吸系統作為霧霾天氣的重要靶器官，在霧霾對人體健康造成的危害中占重要地位。本文綜述了PM2.5對呼吸系統損害的研究進展。

細顆粒物；空氣污染；呼吸系統

霧霾天氣頻繁出現，不僅影響著交通出行、經濟建設發展，還對人類健康造成不良影響。而其中顆粒物的危害效應引起廣泛關注，顆粒物來源廣泛，包括自然界產生和人類活動產生，主要來源有工廠、發電站、垃圾焚燒、機動車、建筑施工、火災、自然揚塵等。國際癌癥研究機構和世界衛生組織已經把空氣顆粒物歸類為1級致癌物。根據空氣動力學直徑，顆粒物分為可吸入顆粒物(PM10)，細顆粒物(PM2.5)，超細顆粒物(PM0.1)。PM10主要沉積在上呼吸道，PM2.5和PM0.1能夠進入肺泡，具有更大的危害。PM2.5(空氣動力學直徑≤2.5 μm)，粒徑小，成分復雜，具有很強吸附性，容易成為空氣中毒性物質的攜帶者并通過肺泡毛細血管進入循環系統，對全身多個系統產生危害。一項對于全球疾病負擔排名的評估指出，PM2.5空氣污染是全球死亡、致殘的首要原因之一[1]。PM2.5有升高血壓的作用[2]，與心力衰竭住院率、死亡率[3-4]也有密切聯系，加快頸動脈內膜中層厚度和動脈粥樣硬化的進展[5]，與糖尿病的發展[6]有著密切的聯系。短期PM2.5的暴露即可增加死亡率和住院率，但在危害程度上有地區的差異[7]，短期高劑量的顆粒物的暴露引起哮喘發作；長期持久的暴露增加肺癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發病風險。在絕經后的婦女中PM2.5的濃度每增加10 μg/m3，心血管事件發生的風險增加24%，死于心血管疾病的風險增加76%，因此，長期PM2.5的暴露和絕經后婦女心血管疾病的發生和死亡有關[8]。國外研究[9]表明，相比較粗顆粒物，細顆粒物增加死亡率的影響更大，且年老(如年齡≥75歲)人群最易受影響。來源于汽油機動車尾氣芳香烴的排放，形成二次氣溶膠，增加空氣中PM2.5濃度，造成人數眾多的過早死亡，是一重要的公共健康負擔[10]。進一步對PM2.5不同成分和死亡率關系的分析發現，PM2.5構成成分，如有機碳顆粒、元素碳、硅、鈉離子等可能會增加死亡率，某些成分具有更大毒性[11]。減少暴露促進壽命的延長[12]。關于PM2.5研究眾多，本文綜述了PM2.5與呼吸系統關系的研究進展。

1 PM2.5對人群的危害

霧霾天氣、空氣污染可引起鼻腔、咽喉、眼部癥狀，使痰液中腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等炎性因子升高[13]。PM2.5濃度每升高10 μg/m3，人群呼吸系統疾病死亡率增加0.5%[14]。武漢市冬季顆粒物的暴露對大學生的呼吸道癥狀和肺功能產生影響[15]，上海交通警察PM2.5的暴露水平高于居民，冬季的暴露水平較夏季高，高水平的暴露引起更多癥狀如咳嗽、咳痰、視力下降、易怒、睡眠質量差等，導致肺通氣功能下降，降低血清Clara細胞蛋白CC16；CC16參與支氣管上皮損傷的修復過程，反映氣道上皮完整性，用以評價呼吸道上皮屏障功能。通過基因測序研究發現，MAP2基因2363位點處的G2363G基因型和C5基因3156位點處A3156G基因型是PM2.5致肺通氣功能障礙的遺傳易患性因素[16]。一項在上海進行的PM2.5暴露致呼吸系統效應中PM2.5與基因相互作用的大型研究中，發現交警的暴露水平顯著高于普通人群，肺功能下降(FEV1，FEV1/FVC)，超敏C反應蛋白增高，血淋巴細胞數降低；交警群體為患呼吸系統疾病的高風險人群，比普通人群更易出現呼吸功能不全。在對肺功能(FEV1/FVC)的影響上沒有發現炎性反應相關基因CXCL3、NME7、C5和PM2.5存在相互作用[17]。霧霾期間PM2.5污染對醫院就診人數具有影響，上海市霧霾期間，PM2.5日均濃度每增加34 μg/m3，呼吸科、兒童呼吸科日均門診人數分別增加3.2%、1.9%，且滯后累積效應大于當日效應[18]。北京地區灰霾事件與兒科門診急診增加相關。2013年1月京津冀地區因PM2.5短期暴露導致超額死亡2725人，其中呼吸系統疾病超額死亡人數846人[19]。從空間相關性方面分析發現，北京市不同地區空氣污染水平存在差異，污染越重的地區，呼吸系統疾病門診就診人數越多，細顆粒物的濃度與門診人數高度相關，且顆粒物粒徑越小對呼吸系統的影響越大[20]。孕婦暴露于高PM2.5水平的環境后，將可能抑制新生兒身長，導致新生兒臍靜脈血清中鉛、錳、鉻水平較高，而對胚胎正常發育有重要作用的胰島素樣生長因子1(IGF-1)、IGF-2較低[21]。同時PM2.5是COPD患者發病和急性加重的原因，COPD患者的紅細胞由于抗氧化活力的缺乏(還原型輔酶Ⅱ、非蛋白巰基單位)，氧化損傷指標蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)活力和葡萄糖-6磷酸脫氫酶(G6PD)活力降低，陰離子交換蛋白(AE1)功能發生改變，相比較健康人的紅細胞更易遭受空氣污染中顆粒物的損傷[22]。而國外在跨越區域的人群研究發現，沒有發現PM2.5濃度增加和哮喘發作有聯系，進一步分層分析發現不同種族的影響，非西班牙裔黑人對于PM2.5暴露后哮喘發作的風險增加，慢性PM2.5的暴露人群加重鼻竇炎的病情[23]。

2 PM2.5動物實驗研究

城市低劑量PM2.5急性暴露損傷小鼠肺功能，誘導肺部炎性反應[中性粒細胞的活化標志肺部髓過氧化物酶(MPO)增加，中性粒細胞浸潤，前炎性因子TNF-α、IL-6表達增加]，也導致氧化損傷(表現在硫代巴比妥酸反應物、8-異前列烷增加，氧化應激產生如過氧化氫酶表達增加，還原型谷胱甘肽與氧化型谷胱甘肽的比值下降)[24]。PM2.5的暴露導致小鼠(大鼠)肺泡灌洗液中乳酸脫氫酶、清蛋白等肺組織損傷指標升高，人免疫球蛋白A和G滴度升高，激發機體體液免疫和局部黏膜免疫應答，肺巨噬細胞吞噬功能下降，TNF-α、IL-1升高，脂質過氧化產物丙二醛升高、重要抗氧化酶超氧化物歧化酶下降，造成免疫損傷和氧化損傷[25-27]。慢性支氣管炎大鼠對PM2.5導致的肺損傷更加易感[28]。

3 PM2.5對組織細胞的影響

有關研究[29]發現，PM2.5對人外周血淋巴細胞產生免疫抑制，破壞免疫平衡，其機制可能是鈣穩態失衡。微核是染色體畸變在間期核中所表現的一種損傷類型，微核率與染色體畸變成正相關，PM2.5增加淋巴細胞微核率[30]，對外周血淋巴細胞、人支氣管上皮細胞、大鼠肺泡巨噬細胞DNA產生損傷作用，表現出遺傳毒性[31-33]。PM2.5對支氣管上皮遺傳毒性的實驗研究發現，在遺傳毒性的標志物(磷酸化的組蛋白γH2AX用來檢測雙鏈DNA斷裂，端粒酶活性)升高方面，在黎巴嫩，城市高于農村，因城市汽車的使用高于農村，城市里PM2.5可誘導芳香烴受體介導的基因表達(如：芳香烴受體抑制因子、細胞色素CYP1A1、CYP1B1的基因表達)。同時微小RNA(miR)-21上調，miR-21在氧化應激和炎性反應中表達，微小RNA調節基因的表達增加[34]。PM2.5可刺激人支氣管上皮、肺泡上皮等細胞釋放炎性因子，參與氣道炎癥損傷，誘導細胞凋亡。激活小鼠肺泡Ⅱ型上皮細胞自噬降解途徑，抑制細胞存活[35]。PM2.5抑制人肺成纖維細胞間的通訊，具有細胞毒性作用[36]。不同地區PM2.5由于其來源和組成成分不同，其毒性也有所不同，隨著染毒劑量增加PM2.5致大鼠巨噬細胞毒性作用增強，減弱巨噬細胞的吞噬功能，削弱氣道非特異性免疫[37]。顆粒物的暴露增加肺泡上皮細胞對結核分枝桿菌的敏感性，下調防御素(HBD-2、HBD-3)的表達，增加細胞內細菌數量，防御素在結核感染早期的控制中具有非常重要的作用，或許增加結核感染的患病風險[38]。

4 PM2.5損傷作用機制

實驗發現，PM2.5在增加小鼠肺組織TNF-α、IL-6、IL-1炎性因子及氧化酶NOS基因表達的同時，也增加核轉錄因子(NF-κB)的表達，且與NF-κB的表達顯著相關，提示NF-κB在肺組織的免疫損傷和氧化損傷中可能具有調節作用[39]。PM2.5染毒人T淋巴細胞白血病的CEM-6T細胞后，引起凋亡效應分子caspase-3的mRNA增加，細胞色素C、Fas抗原配體等參與凋亡蛋白表達增加，可能通過線粒體途徑和死亡受體途徑共同誘導細胞凋亡[40]。然而，采用低劑量的PM2.5處理人支氣管上皮細胞可以阻止廣譜誘導劑激發的線粒體驅動的凋亡，低劑量PM2.5的抗凋亡效應和炎性反應可以解釋空氣污染暴露后誘導的長期持續的炎癥狀態，延遲受損組織的修復過程[41]。在PM2.5損傷機體的機制中，氧化應激及炎癥通路是其中重要的機制。在顆粒物暴露導致的損傷、疾病、死亡中，氧自由基的產生不僅來源于顆粒物本身(有機成分、金屬成分)的直接損傷，顆粒物暴露后細胞的參與也導致氧化應激，并激活一系列細胞內反應(激酶級聯反應的活化、轉錄因子活化、釋放炎性介質)，導致細胞損傷或凋亡[42]。

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ResearchadvancementontheadverseeffectsofPM2.5onrespiratorysystem

CaoQin，PingFen，ZhangFengrui，HanShuzhi，LiPing

(DepartmentofRespiratory，HebeiGeneralHospital，Shijiazhuang050051，China)

PingFen，Email：pingfen2003@126.com

Fine particular matter(PM2.5),with an aerodynamic diameter less than 2.5 μm,is the major component of haze weather.It has many adverse effects on human health.Respiratory system is an important target organs in causing harmful effects on human being of PM2.5.In this review,epidemiological studies,animal experiments as well as cell researches on PM2.5and lung will be summarized.Research advancement will be disscussed on the adverse effects of PM2.5on respiratory system.

Particulate matter；Air pollution；Respiratory system

河北省2015年度醫學科學研究重點課題計劃(20150110)

曹芹，碩士在讀，Email:caoqin1990@qq.com

平芬，主任醫師，教授，碩士生導師， Email:pingfen2003@126.com

R56

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.06.038

2016-03-02)