復方益母草膏聯合屈螺酮炔雌醇片對藥物流產后患者血清孕酮及Th1/Th2細胞因子的影響Δ

李玉霞，劉麗平，周 燕（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院/武漢市婦幼保健院婦產科，武漢 430016）

復方益母草膏聯合屈螺酮炔雌醇片對藥物流產后患者血清孕酮及Th1/Th2細胞因子的影響Δ

李玉霞＊，劉麗平#，周 燕（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院/武漢市婦幼保健院婦產科，武漢 430016）

目的：探討復方益母草膏聯合屈螺酮炔雌醇片對藥物流產后患者血清孕酮、輔助性T細胞（Th）1/Th2細胞因子的影響。方法：選取2013年3月－2015年7月我院產科門診行藥物流產的228例患者作為研究對象，按照隨機數字表法將患者分為對照組（109例）和觀察組（119例）。對照組患者在藥物流產致胎囊排除后給予頭孢呋辛酯片0.25 g，po，bid，連續服用6 d抗感染+屈螺酮炔雌醇片1片，po，qd，連續服用21 d為1個周期，間隔8 d后開始第2個服藥周期，共給藥3個周期。觀察組患者在對照組基礎上加用復方益母草膏10 g，po，bid，7 d為1個療程，連續給藥2個療程。觀察兩組患者血清孕酮、Th1細胞因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素2（IL-2）]和Th2細胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）水平，并記錄不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者血清孕酮、Th1/Th2細胞因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清孕酮、TNF-α、IL-2和IL-6水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組；兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者IFN-γ水平均顯著降低，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在治療過程中均未見明顯的不良反應發生。結論：復方益母草膏聯合屈螺酮炔雌醇片可調節藥物流產后患者機體的免疫功能，維持Th1/Th2細胞因子的動態平衡，且安全性較高。

復方益母草膏；屈螺酮炔雌醇片；藥物流產；Th1細胞因子；Th2細胞因子；孕酮

藥物流產是通過藥物使子宮蛻膜變性壞死、宮頸軟化，同時子宮收縮，迫使胚胎排出體外的過程。藥物流產的不良反應較少，對身體傷害小，痛苦少，是一種安全、有效、方便、經濟的避孕失敗的補救措施。藥物流產存在陰道出血量多、流血持續時間長、容易導致月經紊亂和宮腔粘連等弊端。研究顯示，輔助性T細胞（Th）1/Th2細胞因子的動態失衡，Th2細胞因子的免疫耐受作用受到抑制，Th1/Th2平衡狀態向Th1漂移，會導致復發性流產[1-2]。外周血孕酮參與調節機體白細胞抗原的表達水平，對維持機體免疫平衡有重要意義，血清孕酮水平可作為預測早期妊娠的定量指標[3]。屈螺酮炔雌醇片為含有少量雌孕激素的口服避孕藥，是炔雌醇和屈螺酮的復方制劑，能模擬正常女性的生理周期中雌孕激素變化，使患者子宮內膜得到修復，有利于維持子宮內膜厚度，減少陰道異常出血等藥物流產后的并發癥[4]。復方益母草膏具有活血化瘀、縮宮止血之功效，可用于藥物流產后加強子宮收縮，促進子宮復舊及殘留物排出[5]。鑒于此，本研究觀察了復方益母草膏聯合屈螺酮炔雌醇片對藥物流產后患者血清孕酮及Th1/Th2細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡＜40歲；（2）經B超檢查為宮內妊娠；（3）孕期＜10周；（4）患者知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）存在出血病史者；（2）合并生殖系統急性感染、宮腔粘連者；（3）胚胎死亡者；（4）合并精神疾病者；（5）合并嚴重的肝/腎功能損害、甲狀腺功能異常者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過后，選取2013年3月－2015年7月我院產科門診行藥物流產的228例患者作為研究對象，按照隨機數字表法將患者分為對照組（109例）和觀察組（119例）。其中，對照組患者平均年齡（23.57±4.36）歲，平均停經時間（37.65±7.22）d，平均孕次（1.26±0.84）次，平均產次（0.78±0.42）次；觀察組患者平均年齡（24.61±5.28）歲，平均停經時間（40.62±8.06）d，平均孕次（1.04±0.92）次，平均產次（0.68±0.62）次。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者均采用米非司酮片聯合米索前列醇片終止妊娠，胎囊均排出。對照組患者在胎囊排出后給予頭孢呋辛酯片（英國Glaxo Wellcome UK Limited，注冊證號：H20130343，規格：0.25 g）0.25 g，po，bid，連續服用6 d抗感染+屈螺酮炔雌醇片（德國Bayer Vital GmbH，注冊證號：國藥準字J20130120，規格：每片含炔雌醇0.03 mg和屈螺酮3 mg）1片，po，qd，連續服用21 d為1個周期，間隔8 d后開始第2個服藥周期，共給藥3個周期；觀察組患者在對照組基礎上加用復方益母草膏（北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠，批準文號：國藥準字Z11020359，規格：100 g/瓶）10 g，po，bid，7 d為1個療程，連續給藥2個療程。兩組患者治療期間均避免劇烈運動，禁止性生活。

1.4 觀察指標

（1）兩組患者均在治療前及治療后20 d采集肘靜脈血，以3 000 r/min（離心半徑10 cm）離心15 min，分離血清后于－70℃保存，備用。①檢測兩組患者血清孕酮水平。采用化學發光法測定，使用島津UV 2010型紫外可見分光光度計，試劑盒由南京建成生物工程研究所（批號：131202）提供，嚴格按照其說明書方法操作。②檢測兩組患者血清Th1細胞因子[腫瘤壞死因子α（TNF-α）、γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素2（IL-2）]和Th2細胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）水平。采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）法測定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供（批號 分 別 為 140621、131017、130710、131106、140304、140206），嚴格按照其說明書方法操作。（2）記錄兩組患者治療過程中不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以s表示，數據符合正態分布且方差齊時，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；數據不符合正態分布時采用非參數檢驗。計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清孕酮水平比較

治療前，對照組和觀察組患者血清孕酮水平分別為（23.66±5.71）和（23.82±4.01）nmol/L，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組和觀察組患者血清孕酮水平分別為（5.21±0.78）和（2.39±0.82）nmol/L，均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者Th1細胞因子水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IFN-γ和IL-2等Th1細胞因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述Th1細胞因子水平均顯著降低，且觀察組TNF-α和IL-2水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組IFN-γ水平低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者Th1細胞因子水平比較（±s，pg/mL）Tab 1 Comparison of Th1 cytokine levels between 2 group±s，pg/mL）

表1 兩組患者Th1細胞因子水平比較（±s，pg/mL）Tab 1 Comparison of Th1 cytokine levels between 2 group±s，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

IL-2 25.46±4.13 16.04±2.24＊22.58±5.73 12.34±1.31＊#組別對照組n 109觀察組119時期治療前治療后治療前治療后TNF-α 89.33±3.69 41.45±4.07＊83.75±5.89 32.55±3.78＊#IFN-γ 28.44±4.36 16.48±3.01＊25.35±3.89 13.88±4.32＊

2.3 兩組患者Th2細胞因子水平比較

治療前，兩組患者IL-4、IL-10和IL-6等Th2細胞因子水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-4、IL-10水平均顯著升高，IL-6水平顯著降低，且觀察組上述Th2細胞因子水平均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者Th2細胞因子水平比較（±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of Th2 cytokine levels between 2 groups（±s，pg/mL）

表2 兩組患者Th2細胞因子水平比較（±s，pg/mL）Tab 2 Comparison of Th2 cytokine levels between 2 groups（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組109 n觀察組IL-6 42.46±4.75 25.91±3.57＊42.58±4.43 15.58±2.93＊#119時期治療前治療后治療前治療后IL-4 25.46±4.13 36.04±4.44＊22.58±3.73 45.34±2.53＊#IL-10 20.52±5.48 25.68±2.02＊20.58±4.43 33.54±2.54＊#

2.4 不良反應

兩組患者治療過程中均未見明顯不良反應發生。

3 討論

流產對子宮內膜具有一定的損傷，特別是對子宮基底層組織損傷較大，嚴重者可造成子宮穿孔。流產后，患者子宮內膜變薄、受損，對其再次妊娠存在一定影響，使胎盤種植也受到影響，還可能造成胎兒生長遲緩，甚至早產或死亡。因此，流產后患者子宮組織功能的盡快恢復是再次妊娠的必要條件。

屈螺酮炔雌醇片是一種復方短效口服避孕藥，其作用機制是抑制排卵，改變宮頸黏液狀態、子宮內膜形態及功能和輸卵管功能[6]。其中，炔雌醇為人工合成的高效雌激素，可促進子宮內膜腺體和血管增殖、修復，同時增加子宮平滑肌對縮宮素的敏感性，有助于減少流產后患者的出血癥狀，減少藥物流產的陰道出血量，且有利于殘留物粘連處的子宮內膜增生修復，促進殘留物及子宮壁分離，使其易于排出體外，加速流產患者身體康復[7]。屈螺酮是目前發現的藥理學特性較接近天然孕酮的孕激素，有抗鹽皮質激素和抗雄激素作用，可抵抗水鈉潴留，控制體質量增加和雄激素超量引起的痤瘡等，可使子宮內膜腺體萎縮、退化，使增生的子宮內膜迅速進入分泌期，加速月經周期的恢復，并避免宮腔粘連等[8]。復方益母草膏是臨床常用的活血化瘀類中成藥，處方主要由益母草、當歸、川芎、白芍、地黃等中藥組成，功能主治活血調經，用于經閉、痛經和產后瘀血腹痛[9-10]。復方益母草膏的作用機制可能是增強子宮平滑肌收縮力，促進子宮收縮；現代藥理學研究證實，其具有抗菌、消炎、止血之功效，還具有改善子宮收縮和組織修復、減少炎癥介質滲出等藥理活性[9-10]。臨床使用中尚未見明顯的不良反應發生。鑒于此，本研究觀察了兩者聯用對藥物流產后患者機體的免疫調節作用。

卵巢在妊娠早期產生妊娠黃體并分泌孕激素，在妊娠中期由胎盤合體滋養細胞分泌孕激素。血清孕酮是機體分泌的一種孕激素，不僅在月經周期中起著調節作用，也是維持妊娠所必需的激素。在早期妊娠過程中，孕酮可調控子宮內膜形態和功能，降低子宮平滑肌纖維興奮性，降低子宮對縮宮素的敏感性，抑制母體免疫反應，有利于胚胎在子宮內生長發育和胚泡植入[11]。妊娠期婦女孕酮水平降低，可使母體對胚胎抗原的免疫應答反應增強，導致滋養細胞的排斥反應增強而引發流產[12]。研究顯示，流產患者的血清孕酮水平呈顯著降低，提示孕酮水平可作為維持妊娠的定量指標[13-14]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的血清孕酮水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），可見觀察組患者的孕酮水平恢復更快。

接受藥物流產的患者機體免疫力降低，正常的排卵功能受到影響，繼而引起月經失調，故在藥物流產后及時進行相關激素的補充對恢復卵巢生理功能具有重要意義[15]。細胞免疫是機體免疫應答的主要方式之一，Th細胞是CD4+T細胞分泌的細胞因子，分為Th1、Th2細胞。其中，Th1細胞刺激初始CD4+T細胞產生IL-12，激活自然殺傷（NK）細胞，主要分泌 IL-1、IL-2、TNF-α、IFN-γ和IFN-β等促炎因子，促進細胞毒性T細胞、NK細胞及巨噬細胞活化和增殖，介導細胞免疫應答；Th2細胞分化是由抗原和IL-4受體（IL-4R）信號啟動，通過信號轉導和轉錄激活因子（STAT）6途徑上調T細胞轉錄因子（GATA）3表達，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等抗炎細胞因子，介導體液免疫、B細胞和嗜酸性粒細胞活化及免疫球蛋白（Ig）E的生成[16-17]。Th1細胞在機體中主要介導與細胞免疫和局部炎癥有關的免疫應答，參與機體的細胞免疫；Th2細胞主要為刺激B淋巴細胞增生并產生抗體，與體液免疫有關；正常狀態下，Th1/Th2處于動態平衡狀態，在一定條件下Th1與Th2細胞因子之間可以相互轉化，即發生“漂移”，以維持其平衡狀態[18]；Th1/Th2平衡狀態遭到破壞，機體處于免疫抑制狀態，炎癥介質釋放，機體免疫應答受到抑制，進而會導致免疫器官相關淋巴細胞的凋亡。因此，臨床一般認為機體的正常應激反應是激活抗炎機制，且全身性抗炎反應占據主導地位，進而增強機體免疫，促進機體恢復。Th1/Th2的動態平衡在女性正常妊娠的維系中起到重要的核心作用，如果其平衡狀態出現“漂移”，特別是平衡向Th1細胞漂移，會導致復發性流產的發生。Sun ZP等[18]的研究顯示，平衡狀態向Th1細胞“漂移”會引起妊娠丟失，臨床復發性流產患者血清中Th1細胞因子（IL-2、TNF-α、IFN-γ等）表達水平升高，Th2細胞因子（IL-5、IL-6、IL-10等）表達水平降低，Th1/Th2平衡狀態出現“漂移”。本研究結果顯示，兩組患者Th1細胞因子水平均顯著降低，且觀察組TNF-α和IL-2水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；觀察組IFN-γ水平低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者IL-4、IL-10等Th2細胞因子水平均顯著升高，IL-6水平顯著降低，且觀察組上述Th2細胞因子水平均顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。從Th1/Th2的動態平衡角度來看，其總體作用趨勢向Th2細胞“漂移”，提示機體正建立積極免疫，恢復機體的正常代謝。其中，兩組患者IL-6水平在治療后出現顯著下調，可能是IL-6在自然狀態下具有抗炎作用，且與IL-6介導的體液免疫在參與同種異體免疫耐受中作用復雜有關[19]。

綜上所述，復方益母草膏聯合屈螺酮炔雌醇片可調節藥物流產后患者機體的免疫功能，維持Th1/Th2細胞因子的動態平衡，且安全性較高。但鑒于本研究樣本量偏小，且缺乏多中心、大樣本的數據支持，所得結論還有待更大規模的隨機對照研究加以證實。

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Effects of Compound Leonurus artemisia Ointment Combined with Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets on Serum Progesterone and Th1/Th2 Cytokine after Medical Abortion

LI Yuxia，LIU Liping，ZHOU Yan（Dept.of Gynecology and Obstetrics，Wuhan Children’s Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Scienceamp;Technology/Wuhan Maternal and Child Healthcare Hospital，Wuhan 430016，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of Compound Leonurus artemisia ointment combined with Drospirenone and ethinylestradiol tablets on serum progesterone and T helper（Th）1/Th2 cytokine after medical abortion.METHODS：A total of228 patients underwent medical abortion selected from obstetrical outpatient of our hospital during our hospital during Mar.2013 to Jul.2015 as research object were divided into control group（109 cases）and observation group（119 cases）according to random number table.Control group was given Cefuroxime axetil tablets 0.25 g，po，bid，for consecutive 6 d for anti-infective treatment+Drospirenone and ethinylestradiol tablets one tablet，po，qd，21 d as a treatment course，8 d later receiving second course，3 courses in total after fetal sac exclusion.Observation group was additionally given Compound L.artemisia ointment 10 g，po，bid，7 d as a treatment course，2 courses in total on the basis of control group.The levels of serum progesterone and Th1（TNF-α，IFN-γ，IL-2）/Th2 cytokine（IL-4，IL-6，IL-10）were observed in 2 groups，and the occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in serum progesterone or Th1/Th2 cytokine levels between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，serum progesterone，TNF-α，IL-2 and IL-6 levels of 2 groups were decreased significantly，and above indexes of observation group were significantly lower than those of control group.The levels of IL-4 and IL-10 in 2 groups were increased significantly，and above indexes of observation group were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，IFN-γ levels of 2 groups were decreased significantly，but there was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Compound L.artemisia ointment combined with Drospirenone and ethinylestradiol tablets can regulate immune function of patients after medical abortion，and promote dynamic balance of Th1/Th2 cytokines with good safety.

Compound Leonurus artemisia；Drospirenone and ethinylestradiol tablets；Medical abortion；Th1 cytokine；Th2 cytokine；Progesterone

R719.3

A

1001-0408（2017）32-4520-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.15

武漢市衛生計生委醫療衛生科研項目（No.WG15C10）

＊副主任醫師，碩士。研究方向：婦產、計劃生育。電話：027-82433331。E-mail：784418494@qq.com

#通信作者：主任醫師，碩士。研究方向：優生優育。電話：027-82433331。E-mail：liulipingyyyx@163.com

2017-03-10

2017-08-16）

（編輯：陶婷婷）