我院耐多藥結核病治療管理及藥品不良反應發生情況分析

杜德兵（宜昌市第三人民醫院結核科，湖北宜昌 443005）

我院耐多藥結核病治療管理及藥品不良反應發生情況分析

杜德兵＊（宜昌市第三人民醫院結核科，湖北宜昌 443005）

目的：為耐多藥結核病（MDR-TB）患者合理使用抗結核藥及減少藥品不良反應（ADR）提供參考。方法：選取2012年2月－2015年5月我院結核病住院患者，按照疑似MDR-TB（202例）和確診MDR-TB（162例）分為兩組，進行藥物組化療法，并依據患者病情選擇不同的治療管理方式，并觀察ADR發生情況。兩組患者的治療管理期均為18個月。結果：疑似MDR-TB組患者對一線藥物的耐藥率均≥26.24%，其中對異煙肼和利福平的耐藥率為40%左右；對二線藥物的耐藥率均≥4.95%，其中對丙硫異煙胺耐藥率最高，為46.04%；藥敏試驗結果顯示，一線藥物全敏感為44.06%，單耐藥為14.36%，多耐藥為9.90%，耐多藥為31.68%；一、二線藥物全敏感為21.78%，單耐藥為24.75%，多耐藥為17.82%，耐多藥為32.67%，廣泛耐藥為2.97%。MDR-TB患者治療管理方案中，結防機構治療占56.17%；轉診于專科醫院治療占14.81%；未治療者占22.22%；其他因素導致改變治療方案或無法繼續治療占6.79%。確診MDR-TB患者較疑似MDR-TB患者二線方案診療的ADR發生率較高，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。經后期對癥治療均有所好轉。結論：對于MDR-TB患者根據病情可有效尋找合適的治療管理方案，提高療效，降低ADR發生率，控制結核桿菌的傳播與發展。

耐多藥結核病；治療管理；藥品不良反應；臨床分析

耐多藥結核病（MDR-TB）是指結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外藥物敏感性試驗（DST）證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病[1]。我國MDR-TB患病率位居世界第二，發病率呈逐年增高趨勢[2]。MDR-TB具有傳染期時間長、療效差以及診療費用高昂等特點。與非耐藥性結核病相比，MDR-TB的治療更為復雜，需要采用毒副作用較大的二線抗結核藥物，治療時間長，易引發藥品不良反應（ADR），損害患者肝臟[3]。因此，為尋找合適的治療管理方案，有效控制其傳播與發展，緩解患者病情，本文對我院MDR-TB治療管理情況及ADR發生情況進行臨床分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：按照《耐多藥肺結核診斷標準》[4]，疑似MDR-TB患者應具備以下任一條件——（1）復發肺結核患者經治療后，痰液或病理標本結核菌培養呈陽性；（2）病程超過2個月，痰培養仍呈陽性；（3）曾接觸MDR-TB患者，痰培養呈陽性。確診為MDR-TB的患者感染的病原菌為同時對異煙肼（INH）和利福平（RFP）等2種或2種以上抗結核藥耐藥的結核分枝桿菌。

排除標準：（1）心、肝、膽等臟器嚴重受損者；（2）惡性腫瘤患者；（3）妊娠期婦女或嬰幼兒；（4）癲癇以及神志異常者；（5）因患其他疾病連續使用具有肝、腎等臟器功能損害的藥物1周以上，或是間斷合并用藥超過30 d者；（6）合并用藥后原有ADR癥狀加重或出現新的ADR者。

1.2 資料來源

選取2012年2月－2015年5月我院結核病住院患者，按照疑似和確診MDR-TB分為兩組。其中，疑似MDR-TB組患者202例，男性106例、女性96例，平均年齡（50.23±4.73）歲；確診MDR-TB組患者162例，男性88例、女性74例，平均年齡（51.23±5.04）歲。所有患者病程為2個月～15年。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審查通過，患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 治療方法以及管理

1.3.1 疑似MDR-TB組檢查 對疑似MDR-TB組202例患者實施初步病原體鑒定，具體方法如下：取疑似MDR-TB患者的痰液標本進行培養，其中陽性菌株經涂片染色后，進行抗酸桿菌判斷，確認為抗酸桿菌，在硝基苯甲酸培養基內進行鑒別，判斷其屬性是否為結核分枝桿菌復合群。所有疑似MDR-TB患者采用比例法進行抗結核藥DST，結果若耐藥率（耐藥率＝患者培養基中生長的菌落數/一般培養基中生長的菌落數×100%）＞1%，顯示疑似該患者結核菌具有耐藥性。其中一線抗結核藥物，包括INH、RFP、吡嗪酰胺（PZA）、鏈霉素（SM）和乙胺丁醇（EMB）；二線抗結核藥物，包括阿米卡星（AM）、卷曲霉素（CPM）、丙硫異煙胺（Pto）、對氨基水楊酸（PAS）和左氧氟沙星（Lfx），均為疑似MDR-TB患者痰陽性培養DST的藥物。該組患者還需在抗結核治療后2個月和5個月實施痰培養檢查，檢測其病情轉變。

1.3.2 確診MDR-TB組檢查 對確診MDR-TB組的162例患者進行與疑似MDR-TB組患者相同的初步病原體鑒定以及DST。結果顯示，非結核分枝桿菌群占8.02%（13/162），包括在疑似MDR-TB范圍內，若DST結果顯示對2種以上藥物具有耐藥性，表示患者多耐藥；若DST結果顯示同時對INH和RFP具有耐藥性，則確診為MDR-TB；若同時對AM、CPM和Lfx等具有耐藥性，表示患者廣泛耐藥。抗結核治療前6個月每月進行痰抗酸桿菌涂片和培養檢查，從第7個月開始每2個月實施痰涂片和培養檢查。

1.3.3 治療方案 兩組患者均根據病情實施不同的診療方案，MDR-TB患者標準方案為：治療前6個月為強化期，主要藥物為PZA、AM（CPM）、Lfx、Pto、EMB（PAS），強化期結束以后停用注射劑（AM或CPM），其他藥物繼續使用18個月[6ZAMLfxPtoE（PAS）/18ZLfxPtoE（PAS）]（不同患者按照DST結果進行替代藥物治療），總療程為24個月。疑似MDR-TB患者根據DST結果采用有效抗結核治療方案進行藥物治療，療程為18個月。

1.3.4 觀察方法 兩組患者均進行督導服藥管理方式，并利用“結核病管理信息系統”[5]對患者資料進行收集并記錄，調查患者一般情況，包括抗結核治療史以及既往診療方案等，依據其病情由患者家屬以及醫護人員進行督促服藥，觀察患者服藥后的ADR。若病情允許可不入院治療，按時服藥。每月進行1次復查，檢測其痰液、X線胸片以及心、肝、腎等臟器功能。兩組患者的治療管理期為18個月，統計兩組患者在相同治療管理期內的ADR發生情況，并進行統計學處理。18個月后，MDRTB組患者繼續按照最初設計的方案治療管理6個月至療程結束，但不再統計其ADR。醫護人員按《中國結核病防治指南》要求進行診療方案的培訓，并每年對MDR-TB項目實施狀況進行監督檢查，總結經驗。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例數或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為有差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疑似MDR-TB組患者結核分枝桿菌復合群耐藥性

疑似MDR-TB組202例患者結核分枝桿菌復合群中，對一線藥物的耐藥率均≥26.24%，其中對INH和RFP的耐藥率為40%左右，詳見表1；對二線藥物的耐藥率均≥4.95%，其中對Pto的耐藥率最高，為46.04%，詳見表2。

表1 疑似MDR-TB組患者結核分枝桿菌復合群對一線藥物的耐藥性Tab 1 Drug resistance of Mycobacterium tuberculosis complex of suspected MDR-TB patients to first-line drugs

表2 疑似MDR-TB組患者結核分枝桿菌復合群對二線藥物的耐藥性Tab 2 Drug resistance of mycobacterium tuberculosis complex of suspected MDR-TB patients to second-line drugs

2.2 疑似MDR-TB組患者中DST結果分布

根據DST結果顯示，一線藥物全敏感為44.06%，單耐藥為14.36%，多耐藥為9.90%，耐多藥為31.68%；一、二線藥物全敏感為21.78%，單耐藥為24.75%，多耐藥為17.82%，耐多藥為32.67%，廣泛耐藥為2.97%，詳見表3。

DST結果一線藥物DST結果例數構成比，%一、二線藥物DST結果例數構成比，%

表3 疑似MDR-TB組患者中DST結果分布Tab 3 Distribution of DST results among suspected MDR-TB patients

2.3 確診MDR-TB組患者治療管理情況

162例確診MDR-TB組患者的治療管理分為3種情況，分別為結防機構治療、轉診和未治療。結防機構治療中，二線耐多藥方案治療占40.12%；痰菌陰轉原一線藥物治療占16.05%，患者病程有一定增加，一般大于1年。轉診至專科醫院治療占14.81%，患者為病情加重或不配合結防機構治療。未治療者多因回原籍（占7.41%）、無法構成有效方案（占3.70%）、拒治（占9.26%）以及不耐受耐多藥方案（占1.85%）。其他因素導致改變治療方案或無法繼續治療占6.79%，詳見表4。

表4 確診MDR-TB組患者的治療管理情況Tab 4 Treatment and management of diagnosed MDRTB patients

2.4ADR

研究結果表明，確診MDR-TB組患者二線方案診療的ADR發生率顯著高于疑似MDR-TB組，差異有統計學意義（P＜0.05）。經后期對癥治療均有所好轉。ADR對MDR-TB治療臨床效果的影響不大，更改方案者所占比例較小，詳見表5、表6。

3 討論

隨著現代社會不斷發展，居民生活水平提高，環境破壞嚴重，呼吸道感染疾病發病率逐年增高。據統計，我國MDR-TB患者多達34萬例，結核患病率位居全球第二，是結核病高負擔國家，MDR-TB是造成我國發病率和病死率增高的首要因素[6]。因此，MDR-TB的防治是現今醫療界最為關注的公共衛生問題之一。現代研究顯示，MDR-TB存在診療技術煩瑣、治療效果不佳、傳染期長、易感人群多等問題，嚴重影響患者生活，甚至威脅其生命[7]。而如今，現代科研人員對MDR-TB患者督導管理系統不完善，存在抗結核藥物的管理混亂以及耐藥結核分枝桿菌的傳播和流行加快等問題[8]。本文基于臨床數據分析，探究MDR-TB臨床治療管理情況及ADR發生情況，尋找有效控制MDR-TB的方案，阻止其傳播、流行。

表5 確診MDR-TB組患者采用二線方案診療的ADR發生情況Tab 5 The occurrence of ADR in diagnosed MDR-TB patients receiving second-line schemes

表6 疑似MDR-TB組患者采用二線方案診療的ADR發生情況Tab 6 The occurrence of ADR in suspected MDR-TB patients receiving second-line schemes

本文對疑似MDR-TB組患者進行登記分類并實施比較，依據結果可推測：在診治過程中，由于治療不規律可直接導致MDR-TB發病，因此對于非耐藥肺結核患者進行督促治療管理尤為重要。疑似MDR-TB組患者使用的二線抗結核藥有5種，ADR發生率最高為28.71%，對治療影響不嚴重；患者發生ADR后，經對癥治療處理，癥狀均有所改善。DST檢測前，痰菌處理顯示陰轉的MDR-TB患者，仍持續進行治療可使患者癥狀減輕，菌群耐藥不代表菌種耐藥，陽性預測值約為90%[9]。原方案隨訪時發現MDR-TB復發，因此采用標準方案治療的MDR-TB患者，在治療結束后需進行復發風險評估。MDR-TB患者易出現耐藥種類多、不能耐受抗結核藥物、發生ADR以及未配合治療等情況，造成個別患者未構成有效治療管理方案；患者因為缺乏有效控制感染措施，使耐多藥結核分枝桿菌的流行和傳播未得到控制，需進行進一步治療。現代研究發現，高危人群策略為MDR-TB患者的大數據檢測手段，具體方法為，在肺結核患者（活動性）臨床治療前、治療后2個月和5個月進行痰培養試驗，檢測疑似MDR-TB患者病情發展[10]。除此之外，痰涂片檢查也可直接判斷疑似MDR-TB病情，與此相比，高危人群策略有效增高了“涂陰培陽”中疑似MDR-TB患者的判斷正確性，延長治療3月內耐藥結核病治療時間，成為現代結核病防治的關鍵問題。MDR-TB患者具有病程長、治療復雜、費用高昂、使用毒副作用藥物多、易產生ADR等特點。MDR-TB患者ADR發生率較非耐藥結核病高，肝功能受損也更嚴重。

本研究顯示，確診MDR-TB組患者肝功能異常發生率為21.60%，高于疑似MDR-TB組，ADR發生率增高導致MDR-TB患者治療的依從性降低，使得治療失敗。因此，醫師以及護理人員的檢測及觀察尤為重要，尤其是高危人群，增加觀察頻率、降低ADR發生率、提高患者治療依從性是必要的治療手段。研究顯示，患者病程大于18個月或非洲、亞洲患者肝臟受損率較高[11-12]。其根本原因是，個體水平無法收集，導致患者一般資料，如年齡、肝炎史、酗酒史或營養不良史等無法獲取，多水平模型的數據分析無法充分進行，患者之間數據差異無統計學意義，對未來分析討論具有影響。因此，患者治療管理尤為重要。本文將確診MDR-TB患者治療管理分為3種，以達到根據病情對患者進行管理治療的目的，尋找合適的治療管理方案，控制MDR-TB傳播以及流行。

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Analysis of MDR-TB Treatment Management and ADR in Our Hospital

DU Debing（Dept.of Tuberculosis，Yichang Third People’s Hospital，Hubei Yichang 443005，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of antituberculosis drugs and reduce the occurrence of ADR in multiple-drug resistance tuberculosis（MDR-TB）patients.METHODS：TB inpatients were selected from our hospital during Feb.2012-May 2015，and then divided into suspected MDR-TB group（202 cases）and diagnosed MDR-TB group（162 cases）.According to the patient’s condition，different treatment management modes were chosen，and the incidence ofADR were observed.Treatment and management period of 2 groups were 18 months.RESULTS：In suspected MDR-TB group，the drug resistance rates to first line drugs were greater than or equal to 26.24%，among which drug resistance rates to isoniazid and rifampicin were about 40%.Resistance rates to second line-drugs were greater than or equal to 4.95%，among which resistance rate to protionamide was the highest，being 46.04%.The results of drug sensitivity tests showed that 44.06%of patients were sensitive to all first-line drugs，14.36%of patients were resistant to single drug，9.90%of patients were usually resistant to drugs and 31.68%of patients were resistant to multiple drugs.21.78%of patients were sensitive to all first-line drugs and second-line drugs，24.75%of patients were resistant to single drug，17.82%of patients were usually resistant to drugs，32.67%of patients were resistant to multiple drugs and 2.97%of patients were extensively resistant to drugs.In the management plan of MDR-TB patients therapy，56.17%were treated in tuberculosis control institutions；referral to special hospital for treatment accounted for 14.81%；22.22%didn’t receive any treatment；other factors lead to a change in treatment or unable to continue to treat accounted for 6.79%.The incidence of ADR in MDR-TB patients was higher than suspected MDR-TB patients，there was statistical significance between 2 groups（P＜0.05）.After the following symptomatic treatment，all patients were improved.CONCLUSIONS：For patients with MDR-TB，according to disease condition，appropriate treatment management program can be found so as to improve therapeutic efficacy，reduce the incidence of ADR，control spreading and development of tubercle bacillus.

MDR-TB；Treatment management；ADR；Clinical analysis

R978.3；R969.3

A

1001-0408（2017）32-4492-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.07

＊主任醫師。研究方向：結核病。電話：0717-6483841。E-mail：ddb0001@126.com

2016-12-28

2017-03-21）（編輯：晏 妮）