伊伐布雷定治療我國慢性心力衰竭患者的成本-效用分析Δ

付潔，吳斌，林厚文1，#（1.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽110016；.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥學部醫療決策和經濟組，上海 00001）

·藥物經濟學·

伊伐布雷定治療我國慢性心力衰竭患者的成本-效用分析Δ

付潔1＊，吳斌2，林厚文1，2#（1.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽110016；2.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥學部醫療決策和經濟組，上海 200001）

目的：評價伊伐布雷定治療我國慢性心力衰竭（CHF）患者的成本與效用。方法：使用Markov模型評價在標準方案中加用伊伐布雷定（簡稱“伊伐布雷定方案”）與標準方案的成本與效用，得到患者的終身總成本和質量調整生命年（QALY）。臨床參數來自SHIFT中國亞組研究；與CHF相關的成本和效用數據來自我國國內發表的文獻。對成本-效用分析結果進行單因素敏感度分析和概率敏感度分析。結果：與標準方案相比，伊伐布雷定方案可以增加0.30 QALYs，同時總成本增加20 153.70元，其增量成本-效用比為67 189.50元/QALY。概率敏感度分析發現，當支付意愿閾值取我國3倍人均GDP（140 000元/QALY）時，伊伐布雷定方案具有成本效用的概率接近90%。伊伐布雷定方案與標準方案的心血管死亡率風險比是最敏感的模型參數。結論：在我國CHF患者的治療中加入伊伐布雷定較標準方案更具有成本效用。

伊伐布雷定；慢性心力衰竭；中國；成本-效用分析；藥物經濟學

心力衰竭（HF）是全球公共衛生的一個重大疾病問題，全球HF的患病率約為0.5%，其中發展中國家的患者多于發達國家[1]；與發達國家相比，發展中國家HF患者的死亡率風險比接近3[2]。在我國，一般人群中HF的患病率接近0.9%，年齡＞45歲的女性發病率為3.8‰，男性發病率為3.0‰[3]。我國HF患者的預后很差，約40%的患者在中位隨訪52個月內死亡[4]。現有研究表明，使用β受體阻滯藥和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）可以延長HF患者的生存時間，改善其生活質量[5]。然而，隨著全球人口老齡化進程的加快，與HF有關的疾病負擔已成為各國醫保部門的巨大挑戰，因此開發新的HF治療藥物的需求非常迫切。

心率是慢性心力衰竭（CHF）的重要預測因子，亦被認為是CHF患者的重要治療靶點[6]。伊伐布雷定是特異性If電流通道阻滯藥，通過抑制竇房結P細胞動作電位4期If電流而達到減慢心率的作用。采用伊伐布雷定治療收縮性HF的國際多中心臨床研究（SHIFT研究[6]）發現，與標準方案相比，在標準方案中加入伊伐布雷定可顯著降低與CHF相關的心血管死亡風險和HF惡化的住院風險。該研究還發現，伊伐布雷定可以改善CHF患者的生活質量和紐約心功能分級（NYHA分級）。此外，該研究結果表明，與標準方案相比，加用伊伐布雷定治療后的嚴重不良事件較少。基于上述結果，伊伐布雷定在2012年被歐洲藥品管理局許可用于治療竇性心率≥75次/min、左室射血分數（LVEF）≤35%的CHF患者，并在同年更新的歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭治療指南中被列為Ⅱa類推薦。2015年4月，伊伐布雷定相繼被美國FDA和我國食品藥品監督管理總局批準用于CHF的治療。

兩項在歐洲進行的藥物經濟學研究顯示，在CHF標準方案的基礎上加用伊伐布雷定（以下簡稱“伊伐布雷定方案”），具有良好的經濟效益[7-8]。但是，在我國患者中應用該藥的藥物經濟學效益尚屬未知。因此，本研究針對伊伐布雷定在我國CHF患者中長期使用可能發生的藥品成本進行經濟學研究，比較在現有的標準方案基礎上，在符合適應證的CHF患者中長期使用伊伐布雷定的成本效用，為我國醫保部門決策提供相應的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床數據（SHIFT中國亞組研究[9]）

基于SHIFT研究數據，入選的中國患者共有341例，其中心率≥75次/min者共225例（65.98%），包括伊伐布雷定方案組106例、標準方案組119例。根據獲得的治療結果和患者的基線特征，計算心血管死亡率和住院風險，可得：伊伐布雷定方案與標準方案對心血管死亡率的風險比為0.82[95%置信區間（CI）（0.39～1.71）]；因HF住院的風險比為0.39[95%CI（0.19～0.82）]。NYHA分級可以預測患者的生活質量，因此根據每個模型周期中的患者癥狀將其按照NYHA分級規則分級，設為亞組；兩種方案的住院風險也與NYHA分級相關。

1.2 成本和效用數據

從我國醫保部門的視角估計成本，考慮以下直接醫療成本：伊伐布雷定方案和標準方案每月的治療費用以及因HF導致的住院費用。根據SHIFT研究數據估算伊伐布雷定的用藥劑量，從而確定每月的平均用藥成本[6]。與CHF相關的標準方案的治療費用和住院費用來自我國國內發表的相關研究報道[10-11]。從一項國內研究中估計與CHF相關的效用值，將8個維度的SF-36量表分數轉換成EQ-5D量表下的平均效用值[8，12-13]，詳見表1。

1.3 Markov模型

采用Markov模型全面描述CHF和心率≥75次/min患者的主要結果，詳見圖1。Markov循環長度設定為1個月，研究時限為終身。患者處于無進展生存狀態時，使用伊伐布雷定方案或標準方案治療。在隨后的1個月周期中，患者可以保持無進展生存、死亡或住院狀態（臨時狀態）。對于高死亡率的疾病，循環周期越短，研究結果精確度越高。分析的主要終點指標是質量調整生命年（QALY）和成本，并計算增量成本-效用比（ICUR）。成本和QALY的貼現率設為5%。目前在我國沒有設定成本效用閾值，世界衛生組織建議的成本效用閾值為我國人均國內生產總值（GDP）的3倍/QALY。

表1 模型中使用的效用和成本數據Tab 1 Utility and cost data used in the model

圖1 Markov模型結構Fig 1 The structure of the Markov model

1.4 敏感度分析

通過單因素敏感度分析和概率敏感度分析檢查模型的不確定性。對關鍵參數進行一系列單因素敏感度分析，通過使用表1中所示的上限和下限的變量范圍來測試其對主要結果（即ICUR）的穩健性的影響；并且進行亞組分析，了解不同NYHA分級對結果的影響。使用Markov模擬（1 000次）進行概率敏感度分析以評估結果的總體穩健性。概率敏感度分析結果可以預測伊伐布雷定方案在不同閾值下具有成本效用的概率。

2 結果

2.1 基礎病例分析和亞組分析

模型的結果表明，與標準方案相比，伊伐布雷定方案可以將總生命年和總QALY分別增加0.26和0.30年。伊伐布雷定方案組患者的平均QALY為4.32年，而標準方案組患者的平均QALY為4.02年。伊伐布雷定方案的總成本為83 512.80元，標準方案的總成本為63 359.10元，二者相差20 153.70元。伊伐布雷定方案與標準方案相比的ICUR為67 189.50元/QALY。亞組分析中，伊伐布雷定方案相對于標準方案的ICUR為28 835.10（NYHAⅣ的患者）～87 532.20元/QALY（β受體阻滯藥≥目標劑量的患者）。基礎病例和各亞組病例的成本-效用分析結果見表2。

表2 基礎病例和各亞組病例的成本-效用分析結果Tab 2 Cost-utility analysis results of base cases and each subgroup cases

2.2 不確定性分析

圖2顯示了單因素敏感性分析的結果，發現伊伐布雷定方案與標準方案的心血管死亡率的風險比對模型結果具有顯著性影響。其他參數如伊伐布雷定方案每月治療費用、標準方案每月治療費用、住院費用和貼現率等對模型結果影響較小。當支付意愿閾值為2014年我國人均GDP的3倍（140 000元/QALY）時，在概率敏感性分析中伊伐布雷定方案有近90%的概率是具有成本效用的。不同支付意愿閾值下伊伐布雷定方案與標準方案相比獲得凈效益的概率見圖3。

圖2 單因素敏感度分析的龍卷風圖Fig 2 Tornado graphs of sigle-factor sensitivity analysis

圖3 不同意愿支付閾值下伊伐布雷定方案與標準方案相比獲得凈效益的概率Fig 3 The probabilities of net benefits achieved by the ivabradine plan vs.standard plan at different pay thresholds

3 討論

國外關于伊伐布雷定的藥物經濟學評價研究較多，本研究是國內第一篇對伊伐布雷定在中國CHF患者中進行的藥物經濟學評價。結果表明，在終身的研究時限內，伊伐布雷定方案與標準方案相比，平均ICUR為67 189.50元/QALY。單因素敏感度分析結果顯示，伊伐布雷定方案與標準方案的心血管死亡率的風險比對結果具有顯著性影響。該結果受伊伐布雷定方案治療費用和住院費用的影響，而標準方案的治療費用對其幾乎沒影響。當不同NYHA分級的患者效用值在一定范圍內變化時，伊伐布雷定方案的ICUR均低于閾值（140 000元/QALY）。因此，地方政府可以根據當地經濟發展水平考慮在當地醫保中覆蓋伊伐布雷定。

伊伐布雷定方案與標準方案相比有更大的健康益處，而且ICUR低于140 000元/QALY時具有成本效用的可能性接近90%。來自英國國家衛生服務部的藥物經濟學分析表明，伊伐布雷定方案與標準方案相比，在心率≥75次/min和心率≥70次/min的患者中ICER分別為8 498英鎊/QALY和13 764英鎊/QALY[8]。另一項希臘的研究發現，伊伐布雷定方案的ICER為9 986歐元/QALY[7]。這兩項研究報道了伊伐布雷定方案與標準方案相比的成本效用接近95%的可能性，這與本研究結果基本一致。

綜上所述，在我國將伊伐布雷定加入CHF的標準治療方案是具有經濟性的。本研究的局限性存在于以下幾個方面：首先，本研究使用的是來自SHIFT試驗的中國亞組臨床療效數據，建議通過上市后臨床研究補充樣本量，使后續研究的結果偏倚進一步降低。其次，本研究沒有進行預算影響分析來評估伊伐布雷定對社會的影響。最后，我國和發達國家對CHF臨床治療的差異性可能導致低估/高估心血管死亡率和與HF相關的住院率[3]，這種差異對兩種治療方案均會產生影響。

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Cost-utility Analysis of Ivabradine in the Treatment of Chronic Heart Failure in China

FU Jie1，WU Bin2，LIN Houwen1，2（1.College of Life Science and Biological Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2.Medical Decision and Economic Group，Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to the School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200001，China）

OBJECTIVE：To evaluate the cost and utility of ivabradine in the treatment of chronic heart failure（CHF）patients in China.METHODS：The cost and utility of standard plan plus ivabradine（called“ivabradine plan”for short）vs.standard plan were evaluated by Markov model，and lifetime total costs and quality adjusted life years（QALYs）were obtained.The clinical parameters were obtained from SHIFT China subgroup study；cost and utility data related to CHF came from domestic published literatures.Single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were performed to test cost-utility analysis.RESULTS：Compared with standard plan，ivabradine plan could increase 0.30 QALYs；at the same time，the total cost increased by 20 153.70 yuan，and the incremental cost-utility ratio was 67 189.50 yuan/QALY.Probability sensitivity analysis showed that the probability of ivabradine plan with cost and utility was 90%when pay threshold was 3 times GDP per capita（140 000 yuan/QALY）.The cardiovascular mortality risk ratio of ivabradine plan to standard plan was most sensitive model parameters.CONCLUSIONS：Compared with standard plan，additional use of ivabradine in the therapy for China CHF patients shows cost and utility.

Ivabradine；Chronic heart failure；China；Cost-utility analysis；Pharmacoeconomics

R956；R972

A

1001-0408（2017）32-4470-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.02

上海市衛生計生系統重要薄弱學科建設計劃項目（No.2016ZB0304）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：021-58752345。E-mail：fujieeva@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥事管理、海洋藥學。電話：021-58752345。E-mail：franklin67@126.com

2017-02-03

2017-07-19）（編輯：胡曉霖）