禿瘡花化學成分、藥理作用及毒性研究進展

龍鳳來 岳正剛 余鴿 劉慧 胡普輝 靳淼

·綜述與講座·

禿瘡花化學成分、藥理作用及毒性研究進展

龍鳳來 岳正剛 余鴿 劉慧 胡普輝 靳淼

禿瘡花在民間應用廣泛，歷史悠久，其功效為清熱解毒，消腫止痛，殺蟲，主治咽喉腫痛、牙齦腫痛、扁桃體炎、禿瘡、癤瘡、疥癬等癥，近年來其抗菌、抗病毒及抗腫瘤作用的報道不斷增多。本文從化學成分、藥理和毒理等3個方面綜述了禿瘡花的國內外研究進展，重點綜述了其生物堿、揮發油類成分，以及在抗腫瘤、抗病毒等方面的研究概況，并分析目前研究存在的問題，對禿瘡花的開發利用提出了展望。

禿瘡花；化學成分；藥理毒理；研究進展

禿瘡花，又稱滇川禿瘡花、禿子花、紅茂草，陜西又名勒馬回[1]，2 年或多年生草本植物，分布于青海、甘肅、四川、陜西、河南等省[2]。該種生于海拔400～2 900 m的草坡或路旁、田埂、墻頭、屋頂及陜西關中渭河沿岸有大量分布[2]。禿瘡花入藥部位為全草入藥，其功效有清熱解毒，消腫止痛，殺蟲。主治咽喉腫痛、牙齦腫痛、扁桃體炎、禿瘡、癤瘡、疥癬等癥。近年來關于禿瘡花的研究逐漸增多，主要集中在化學成分、藥理和毒理學等方面。本文就禿瘡花近三十年來在化學成分、藥理和毒理學方面的研究成果作如下梳理，為禿瘡花的深入研究提供參考，也為早日實現開發利用天然藥物資源，建立禿瘡花的藥品質量標準，在臨床中推廣運用提供科學的依據。

1 化學成分研究

禿瘡花化學成分主要是生物堿，其次是揮發油類成分。其中生物堿以多種異喹啉類生物堿為主，含有紫堇堿、異紫堇堿、原阿片堿、異紫堇啡堿和木蘭堿等；揮發油主要為烷烴類化合物。

1.1 生物堿類成分[3-12]禿瘡花全草中分離出12個異喹啉類生物堿，分別是木蘭堿、原阿片堿、異紫堇堿、異紫堇啡堿、清風藤堿、異紫堇二酮、紫堇堿、血根堿、海罌粟堿、異紫堇靶明堿、紫堇塊莖堿、蝙蝠葛仁堿。從禿瘡花根中分離出別隱品堿、隱品堿、血根堿、白屈菜紅堿、原阿片堿等。其中7種生物堿均為首次從該植物中分離得到。除清風藤堿、異紫堇靶明堿和紫堇塊莖堿的化學結構尚不明確，其余生物堿化學成分和結構。見圖1。

異紫堇堿紫堇堿木蘭堿

IsocorydineCorydineMagnoflorine

海罌粟堿異紫堇啡堿蝙蝠葛仁堿

Glaucined-IsocorydineMenisperine

異紫堇二酮血根堿白屈菜紅堿

IsocorydioneSangurinarineChelerythrine

原阿片堿別隱品堿隱品堿

ProtopineAllocryptopineCryptocapine

圖1 禿瘡花中部分生物堿的化學結構

1.2 揮發油類成分 姚默等[13,14]以傳統的水蒸氣蒸鎦法提取禿瘡花揮發油，分離并鑒定出48種化合物，運用峰面積歸一法獲得了相對含量較高的化合物11種。見表1。

2 藥理學研究

2.1 抗腫瘤作用 禿瘡花的主要活性物質生物堿[15]中的紫堇堿二酮和異紫堇堿具有抗腫瘤作用。趙劍喜[16]采用MTT比色法研究了紫堇堿二酮抗腫瘤活性及其機制，結果發現紫堇堿二酮對10種腫瘤細胞的生長均有抑制作用，其中對腎癌細胞抑制活性最顯著，作用機制推測是其對A549細胞誘導凋亡或是抑制蛋白質和DNA的生物合成而阻斷細胞從S期向G2期過渡。陳正山[17]以S180肉瘤為腫瘤模型，對禿瘡花提取物進行了動物體內抗腫瘤實驗研究，實驗顯示其具有很強的抗腫瘤活性，作用機制是(1)能干預腫瘤血管的形成，使腫瘤的營養供應系統缺失，達到抑制腫瘤生長的目的；(2)恢復腫瘤小鼠的免疫力，提高其脾指數、胸腺指數等。龔艷妮等[18]則從免疫學角度考察了禿瘡花對荷瘤小鼠免疫功能的影響，同樣以S180肉瘤移植小鼠體內為腫瘤模型，經腹腔注射給藥，檢測結果顯示對荷瘤小鼠紅細胞、脾臟和胸腺淋巴細胞等的免疫活性及體內IgG水平都有程度不等的影響，這為禿瘡花調節小鼠機體免疫功能從而抑制肉瘤細胞的增殖提供了理論依據。王芳[19]從禿瘡花全草中提取了一種新何帕烷類三砧化合物禿瘡花酮，開展了對人乳頭瘤病毒(HPV)16 E6蛋白活性抑制作用的分子對接虛擬篩選研究。其可能通過抑制蛋白的活性位點而達到抑制HPV感染，從而具有防治宮頸癌的藥效作用，這為高危型HPV感染的宮頸癌提供了新藥研發的寶貴思路。

表1 禿瘡花揮發油化學成分

2.2 抗病毒、抑菌和抗炎作用 禿瘡花水溶性外用制劑對山羊痘病毒和傳染性膿疤皮炎病毒有抑制作用，研究結果顯示其對山羊痘病毒C50=2～6.5倍個外用制劑試驗單位(8.8 g/L外用制劑干物質)；對傳染性膿疤皮炎病毒的IC50=2～7.2倍個外用制劑試驗單位(5.4 g/L外用制劑干物質)[20-24]。茍想珍等[25]報道禿瘡花針劑在18～36倍稀釋時對雞新城疫病毒和雞傳染性支氣管炎H52病毒有一定的抑制作用，為探索禿瘡花針劑的抗病毒機制和禿瘡花針劑的臨床應用奠定了基礎。馬志宏等[26]對禿瘡花乙醇制劑(Ⅰ組)、鹽酸鹽制劑(Ⅱ組)和水制劑(Ⅲ組)三種不同制劑治療羊口瘡進行了對比用藥觀察。結果是Ⅰ組潰瘍愈合率顯著高于Ⅱ組和Ⅲ組(Plt;0.01)，Ⅱ組顯著高于Ⅲ組(Plt;0.01)。一定療程后Ⅰ組羊口瘡平均愈合率為 91.2%，Ⅱ組為 80.4%，Ⅲ組為65.1%。這為禿瘡花用于治療動物常見疾病新藥開發提供了實驗數據支撐。

禿瘡花揮發油在高濃度時清除超氧陰離子自由基能力最好，對金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(MIC)為1.25 g/L[12]。禿瘡花水溶性制劑的抗菌篩選研究表明：外用制劑水提取液比水提取液的沉淀物殺菌效果顯著，而水提取液一、二和三級兩兩比較，三級殺菌效果較好；禿瘡花水溶性內用制劑中乙醇提取組抑菌效果較好[27]。禿瘡花生物堿體外抑菌實驗顯示對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、糞腸球菌和奇異變形桿菌五種菌的MIC、抑菌率、半數抑菌濃度(IC50)經重復實驗取均值分別為：MIC=0.2 g/L(大腸埃希菌),0.16 g/L(金黃色葡萄球菌),0.24 g/L(枯草桿菌),0.18 g/L(糞腸球菌),0.30 g/L(奇異變形桿菌)；IC50=0.1607、0.1206、0.1407、0.2605、0.2607 g/L。根據以上結果分析，在MIC和IC50 兩方面，奇異變形桿菌的測試值均為最大，說明禿瘡花生物堿對奇異變形桿菌以外的四種細菌抑制效果顯著[28-30]。沈雅琴等[31-33]將禿瘡花生物堿中的異紫堇定用于蓖麻油刺激小腸性致瀉，番瀉葉刺激大腸性致瀉的小鼠，結果顯示該成分對兩種刺激型泄瀉都具有止瀉作用，其機制是異紫堇定的抗炎作用和抑制腸運動。

2.3 保護肝損傷作用 諸多肝病都有肝臟炎癥的病理過程，而炎癥進一步的病理損傷則是肝細胞損傷。修復受損的肝細胞以控制炎癥，恢復肝臟的正常代謝功能則是肝臟疾病治療過程中的重要環節。不同劑量的禿瘡花提取物對免疫性肝損傷的小鼠給藥后，小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)活性及肝組織勻漿MDA 含量均低于模型組,血清蛋白維持正常比例,且肝組織損傷不同程度地減輕，提示禿瘡花提取物對 BCG 和 LPS誘導的小鼠免疫性肝損傷具有較好的保護作用[34]。毛愛紅等[35-37]研究者大量的動物實驗表明，禿瘡花提取物中的生物堿組分原阿片堿和異紫堇啡堿對四氯化碳(CCl4)誘導的小鼠肝微粒體損傷均具有很好的保護作用。其作用機制與禿瘡花提取物具有抗氧化酶活性和自由基活性清除有關。

2.4 抗氧化、消除自由基作用 H2O2[38](一種常用的細胞氧化應激誘導劑)和乙酰苯肼均能導致小鼠體內溶血性貧血，用這兩種物質誘發小鼠形成體內的溶血性貧血模型動物，再分別以禿瘡花提取物體外(取小鼠眼眶血)實驗測定對H2O2誘導的鼠紅細胞氧化性溶血的影響，體內(腹腔注射1.5 g·kg-1·d-1)實驗測定對乙酰苯肼誘導的小鼠溶血性貧血的影響，研究顯示禿瘡花提取物對體外H2O2誘導的小鼠紅細胞溶血的抑制率達78%；而小鼠體內注射禿瘡花提取物后，與模型組比較，紅細胞數目增加，血紅蛋白含量提高，白細胞數目減少，血漿丙二醛含量降低，四項指標均接近正常組；同時過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性顯著提高 ,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)活性上升極顯著(較損傷組提高44.7%)；紅細胞內抗氧化酶活性明顯增加，表明其通過增強紅細胞的自由基清除能力而使細胞膜免受氧化性損傷；還有可能是禿瘡花提取物通過抑制乙酰苯肼對G-6-PD的干擾而緩解鼠紅細胞的氧化性溶血[39]。

薛丹等[40]通過實驗比較了罌粟科3種植物(80%乙醇浸提博落回、角茴香和禿瘡花)葉片中生物堿的抗氧化活性，結果顯示，3種總生物堿對兩種(自由羥基自由基和超氧陰離子)自由基有較好的抗氧化活性，但角茴香對羥基自由基的清除作用較強，而禿瘡花對超氧陰離子的清除作用較強。

2.5 抗心肌肥大、心律失常作用 低濃度異紫堇啡堿能延長竇房結和心室肌動作電位，并延長心室肌有效不應期。這不僅可以減少期前激動的發生機會，而且還能阻斷興奮折返；高濃度異紫董啡堿能顯著降低竇房結動作電位振幅、減慢零相除極速率和舒張期自動除極速率[41,42]。這一實驗證實了禿瘡花具有應用于抗心律失常新藥的開發前景。吳樹榮等[43,44]分別采用在體和離體實驗考察了異紫堇啡堿對體循環的影響作用。前者在體實驗以伊文氏蘭法給鼠尾靜脈注射伊文氏蘭后記錄耳-尾循環時間，在藥量為20 mg/kg時體循環速度加快；后者則以兔動脈血管組織貼塊法，制成可傳代的血管平滑肌細胞(SMC)，用Ca2+熒光探針檢測SMC內游離的鈣離子濃度。實驗顯示，異紫堇啡堿對高K+(50 mmol/L)所致的Ca2+增高有明顯的抑制作用。兩位學者的研究均證實了禿瘡花的血管擴張作用，從而改善體循環可應用于治療心血管疾病。

此外，心肌肥大與細胞內鈣增加(內流)有關，禿瘡花中的異紫堇啡堿10～4 mol/L時可明顯抑制細胞內鈣增加，說明異紫堇啡堿能抑制心肌細胞肥大。這為開發禿瘡花治療心肌細胞型高血壓、瓣膜病、急性心肌梗死以及先天性心臟病的作用提供了藥理基礎[45]。

2.6 改善免疫功能 單核巨噬細胞能夠吞噬和清除進入機體的細菌、異物等抗原性外來物質，該細胞的吞噬能力是衡量機體非特異性免疫功能的標志。張興旺等[46,47]研究發現禿瘡花注射液能夠提高小鼠的廓清指數K值、吞噬指數a值、器官指數、血清溶血素及溶菌酶活力，當濃度為100 g/L時效果顯著，提示其對實驗性免疫功能低下小鼠有明顯的免疫增強作用。

3 毒理學研究

為了明確禿瘡花制劑臨床應用的安全劑量，黨巖等[48]利用禿瘡花水溶性制劑進行了體內、體表的毒性研究，進行了動物皮膚刺激試驗和考察了對犢牛睪丸細胞毒性、雞胚及小鼠的半數致死量(LD50)，實驗過程中皮膚刺激試驗和犢牛睪丸細胞毒性試驗用局部毒性法，實驗結果分別用改良寇氏法和Reed-Muensch法計算雞胚及小鼠的半數致死量(LD50)，研究表明對動物皮膚無刺激性，為無毒；對犢牛睪丸細胞毒性、雞胚及小鼠的半數致死量(LD50)分別為0.43、0.70個試驗單位和LD50=1 776.2 mg/kg，說明在動物體內為低毒,接近半數致死量2 000 mg/kg的無毒劑量。馬志宏[49]報道小鼠腹腔注射異紫堇堿的LD50=52 mg/kg,靜脈注射的LD50=49 mg/kg，可見禿瘡花的毒性是由生物堿引起的。另外，提取物對10日齡雞胚及羊睪丸原代細胞呈現明顯的毒性作用,水提取原液3倍稀釋液0.2 ml可使10日齡雞胚在24 h內全部死亡,水提取原液6倍稀釋液0.2 ml可使單層羊睪丸細胞迅速脫壁并且死亡，可見該藥在水溶性制劑時毒性較小(接近無毒)，但提取的有效成分則表現為有毒，可能與兩者之間有毒成分的純度差異有關。

4問題與展望

中藥禿瘡花在我國較早的文獻中均有記載：在藥性方面，《全國中草藥匯編》載有：“苦、澀、涼，有毒”；臨床應用方面，《陜西中草藥》載有：“治牙痛，咽喉痛：禿瘡花四錢，水煎，加白糖適量服”；獸醫應用方面，《民間獸醫本草》載有：“味苦，性寒，有小毒”等。另外，有報道禿瘡花治療結核病189例患者，在常規化療基礎上肌內注射禿瘡花注射液，傷口再用禿瘡花浸膏引流條填塞治療，治愈率達100%[50]。但這些應用還只處于民間草藥的層次上，有待進一步開發應用。

禿瘡花揮發油的藥理作用報道較少，需要經一步研究。禿瘡花在化學成分、生物堿的藥理毒理學方面研究深入，但根據目前國內應用禿瘡花的現狀分析，獸醫制劑開發應用較多，而醫療制劑開發未見報道。因此，應對禿瘡花的臨床藥理、藥效動力學等方面開展研究工作，以期更好地實現禿瘡花的應用真正向臨床醫療方面推廣，實現更大的醫療價值。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.037

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