血清前顆粒蛋白用于2型糖尿病腎病的診斷價(jià)值研究

張利紅 王亞妮

·論著·

血清前顆粒蛋白用于2型糖尿病腎病的診斷價(jià)值研究

張利紅 王亞妮

目的探討血清前顆粒蛋白(progranulin，PGRN)用于糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)的診斷價(jià)值。方法納入2011年2月至2016年6月住院的T2DM患者136例，根據(jù)尿白蛋白及接受透析情況分為正常蛋白尿(A1期)組(n=43)、中度蛋白尿(A2期)組(n=40)、重度蛋白尿(A3期)組(n=32)及透析組(n=21)。收集患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況，ELISA方法檢測(cè)血清PGRN水平。ROC曲線分析血清PGRN單獨(dú)或聯(lián)合Csy-C診斷DKD腎功能損害的價(jià)值。結(jié)果血清PGRN水平由高至低依次為：透析組[(993.62±444.39)mg/L]，A3期組[(542.98±383.79)mg/L]、A2期組[(357.04±272.81)mg/L]、A1期組[(255.23±226.11)mg/L]及健康對(duì)照組[(148.72±115.48)mg/L]。T2DM患者中，血清PGRN水平與ACR(r=0.601，Plt;0.001)、DM時(shí)間(r=0.270，P=0.001)、血Cr(r=0.620，Plt;0.001)、Csy-C(r=0.723，Plt;0.001)呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.613，Plt;0.001)。血清PGRN單獨(dú)診斷T2DM患者腎功能損害的AUC為0.802(95%CI：0.720～0.885)，PGRN聯(lián)合Csy-C的AUC為0.851(95%CI：0.783～0.920)。結(jié)論DKD患者血清PGRN水平升高提示存在腎功能損害，且PGRN聯(lián)合Csy-C可作為DKD患者腎功能損害的臨床指標(biāo)。

2型糖尿病；糖尿病腎病；前顆粒蛋白；腎小球?yàn)V過(guò)率；診斷

糖尿病相關(guān)腎病(diabetic kidney disease，DKD)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是目前導(dǎo)致慢性腎病的最重要原因。隨著社會(huì)的發(fā)展及肥胖患者的增多，全球范圍內(nèi)的T2DM流行總體呈上升趨勢(shì)，因此所致DKD發(fā)病也顯著增多[1]。對(duì)DKD的早期準(zhǔn)確診斷有助于評(píng)估T2DM的嚴(yán)重程度及預(yù)后，并指導(dǎo)臨床采取針對(duì)性的治療來(lái)最大限度降低T2DM對(duì)腎功能的損害。尿白蛋白肌酐比值(albumin to creatinine ratio，ACR)及腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)是評(píng)估DKD應(yīng)用最廣泛的兩項(xiàng)臨床指標(biāo)。然而，尿白蛋白排泄存在一定的生理波動(dòng)(導(dǎo)致ACR的波動(dòng))，而eGFR也容易因血肌酐(creatinine，Cr)代謝的波動(dòng)受到影響，從而影響診斷的準(zhǔn)確度。因此，臨床也一直在尋找更為準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)來(lái)改進(jìn)對(duì)DKD的診斷。前顆粒蛋白(progranulin，PGRN)是生子因子蛋白的一類，在多種組織及細(xì)胞中均存在表達(dá)。既往的研究也顯示，PGRN在如代謝紊亂、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變甚至惡性腫瘤中均存在異常的表達(dá)，參與了炎癥調(diào)控、免疫調(diào)節(jié)及能量代謝平衡[2-4]。但是PGRN在DKD中的表達(dá)情況及其診斷評(píng)估價(jià)值的研究還相對(duì)較少。因此，我們通過(guò)群不同嚴(yán)重程度DKD患者探討了PGRN水平的臨床診斷及預(yù)后價(jià)值，以求為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年2月至2016年6月就診的T2DM患者115例納入本研究，其中男65例，女56例；平均年齡(53.56±8.63)歲。根據(jù)白蛋白尿嚴(yán)重程度將患者分為微量蛋白尿組(A1期組，n=43)、中度蛋白尿組(A2期組，n=40)、重度蛋白尿組(A3期組，n=32)。此外同時(shí)納入因DKD接受透析的T2DM患者21例(透析組)及健康對(duì)照20例(健康對(duì)照組)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參考最新的指南[5]：①存在如多飲、多尿、多食、體重下降等典型癥狀，且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol/L；③口服糖耐量試驗(yàn)2 h后血糖≥11.1 mmol/L；④經(jīng)復(fù)查確認(rèn)符合上述三項(xiàng)之一即可確診為T2DM。

1.2.2 基于白蛋白尿的分期標(biāo)準(zhǔn)：①正常至中度增加(A1期)：ACRlt;30 mg/g；②中度增加(A2期)：ACR 30～300 mg/g；③重度增加(A3期)：ACRgt;300 mg/g[6]。

1.2.3 在DM基礎(chǔ)上存在下列情況之一可診斷為DKD：①大量白蛋白尿；②糖尿病相關(guān)視網(wǎng)膜病變伴慢性腎病[6]。DKD腎功能損害定義為：eGFRlt;90 ml·min-1·1.73 m-2。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)有其他明確腎病或原因?qū)е碌哪I功能損害；(2)妊娠；(3)惡性腫瘤；(4)腎移植后。

1.4 一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 就診時(shí)記錄患者一般情況，按照標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)收縮壓及舒張壓，計(jì)算平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)：MAP=(收縮壓+2×舒張壓)/3。檢測(cè)患者血清三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、血紅蛋白、糖化血紅蛋白(HbA1c)、FPG、血Cr、Csy-C以及尿白蛋白(UmAlb)定量。生化指標(biāo)及血清Csy-C的檢測(cè)儀器為羅氏Cobas8000 C701生化分析儀，血紅蛋白的檢測(cè)儀器貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)血液分析儀(LH750)，試劑均為儀器配套試劑，檢測(cè)方法按照儀器操作要求。基于Cr估算eGFR：eGFR=175×[sCr(mg/dl)]-1.234×[年齡(歲)]-0.179×性別(男性=1，女性=0.79)。ACR(mg/g)=尿白蛋白(mg/L)/尿Cr(g/L)。

1.5 血清PGRN的檢測(cè) 收集患者生化指標(biāo)檢測(cè)剩余血清(約2.0 ml)，分裝后凍存于-20℃條件下，檢測(cè)前取出于室溫下復(fù)融。血清PGRN的檢測(cè)使用PGRN酶聯(lián)免疫檢測(cè)(ELISA)試劑盒(購(gòu)自上海威奧生物有限公司)，根據(jù)試劑盒說(shuō)明書(shū)操作方法進(jìn)行檢測(cè)，所有待測(cè)樣本設(shè)置2個(gè)復(fù)孔，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線換算待測(cè)樣本PGRN濃度，結(jié)果取平均值。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 健康對(duì)照組血清PGRN水平為(148.72±115.48)mg/L。不同分組PGRN水平由高至低依次為：透析組(993.62±444.39)mg/L，A3期組(542.98±383.79)mg/L、A2期組(357.04±272.81)mg/L及A1期組(255.23±226.11)mg/L。不同eGFR患者血清PGRN水平由高至低依次為：透析組(1025.52±512.35)mg/L、eGFR為15～29 ml·min·-11.73 m-2組(643.90±446.04)mg/L、eGFR為30～59 ml·min-1·1.73-2組(466.13±286.58)mg/L、eGFR為60～90 ml·min-1·1.73 m-2組(274.55±240.00)mg/L、eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2組(205.50±132.17)mg/L。見(jiàn)表1、圖1。

2.2 血清PGRN水平與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性 T2DM患者中，血清PGRN水平與ACR(r=0.601，Plt;0.001)、DM時(shí)間(r=0.270，P=0.001)、血Cr(r=0.620，Plt;0.001)、Csy-C(r=0.723，Plt;0.001)呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.613，Plt;0.001)。A1期患者中，PGRN與UmAlb、ACR、Csy-C呈正相關(guān)(Plt;0.05)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；A2期患者中，PGRN與MAP、UmAlb、ACR及Csy-C呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；A3期患者中，PGRN與MAP、血Cr、UmAlb、ACR及Csy-C呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)；透析患者中，Galectin-3與血Cr、UmAlb、ACR及Csy-C呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表2、圖2。

2.3 血清PGRN診斷T2DM患者腎功能損害的ROC曲線分析 PGRN單獨(dú)診斷T2DM患者腎功能損害的AUC為0.802(95%CI：0.720～0.885)，Plt;0.001，當(dāng)Cut-off值為230.00 mg/L時(shí)，診斷特異度為72.5%，診斷靈敏度為71.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為87.1%，陰性預(yù)測(cè)值為47.0%，約登指數(shù)為0.444。血清Csy-C水平診斷腎功能損害的AUC為0.741(95%CI：0.657～0.825)，Plt;0.001。PGRN聯(lián)合Csy-C診斷DKD的AUC為0.851(95%CI：0.783～0.920)，Plt;0.001。見(jiàn)圖3。

指標(biāo)A1期組(n=43)A2期組(n=40)A3期組(n=32)透析組(n=21)P值年齡(歲)47.74±4.9255.83±9.0655.91±7.9857.60±9.18lt;0.001性別(例,男/女)27/1620/2018/1414/70.332DM家族史[例(%)]13(30.2)12(30.0)12(37.5)5(23.8)0.515吸煙[例(%)]15(34.9)15(37.5)18(56.3)9(42.9)0.448飲酒[例(%)]21(48.8)23(57.5)11(34.4)11(52.4)0.246DM病程時(shí)間(年)5.63±2.0813.85±4.3610.16±3.3314.29±6.47lt;0.001BMI(kg/m2)24.10±3.6323.85±3.9324.69±4.3023.79±2.970.830平均動(dòng)脈壓(mmHg)95.61±13.54107.30±9.94115.11±14.58125.68±12.84lt;0.001三酰甘油(mmol/L)1.74±0.632.13±0.802.44±0.912.08±0.790.006總膽固醇(mmol/L)4.19±0.594.28±0.544.18±0.644.28±0.530.758HdL-C(mmol/L)1.41±0.541.53±0.451.37±0.521.32±0.390.366LDL-C(mmol/L)2.50±0.612.44±0.532.39±0.502.49±0.450.844血紅蛋白(g/L)120.21±26.13114.03±21.1296.79±24.3766.81±20.68lt;0.001HbA1c(%)7.80±0.937.90±0.987.94±0.977.69±0.790.690FPG(mmol/L)7.03±0.737.37±0.907.17±1.097.35±0.780.355血Cr(μmol/L)52.63±15.29132.65±13.79173.93±21.22276.04±45.36lt;0.001UmAlb(mg/L)0.89±0.5315.74±4.6477.52±19.97146.98±23.82lt;0.001ACR(mg/g)10.48±6.52115.35±48.72398.34±65.60474.46±26.36lt;0.001eGFR(ml·min-1·1.73m-2)100.83±29.5859.29±19.0033.25±7.2013.78±2.93lt;0.001Csy-C(μg/ml)1.29±0.681.98±1.022.23±1.243.38±1.10lt;0.001

圖1 不同分組患者血清PGRN水平

圖2 T2DM患者血清PGRN水平與ACR及eGFR的相關(guān)性

指標(biāo)A1期組(n=43)A2期組(n=40)A3期組(n=32)透析組(n=21)年齡(歲)R=0.141,P=0.366R=0.129,P=0.428R=0.011,P=0.952R=0.017,P=0.943DM病程時(shí)間(年)R=0.113,P=0.471R=0.041,P=0.802R=-0.105,P=0.569R=-0.007,P=0.976BMI(kg/m2)R=0.029,P=0.852R=0.292,P=0.084R=0.186,P=0.309R=0.223,P=0.332平均動(dòng)脈壓(mmHg)R=0.097,P=0.535R=0.415,P=0.008R=0.559,P=0.002R=0.233,P=0.310三酰甘油(mmol/L)R=0.100,P=0.525R=0.177,P=0.223R=-0.011,P=0.952R=0.018,P=0.938總膽固醇(mmol/L)R=0.136,P=0.383R=0.111,P=0.497R=0.147,P=0.421R=0.102,P=0.661HDL-C(mmol/L)R=0.091,P=0.563R=0.213,P=0.097R=0.036,P=0.845R=0.171,P=0.458LDL-C(mmol/L)R=0.034,P=0.827R=0.134,P=0.409R=0.008,P=0.967R=0.113,P=0.627血紅蛋白(g/L)R=-0.194,P=0.212R=-0.195,P=0.228R=-0.092,P=0.617R=0.290,P=0.203HbA1c(%)R=0.233,P=0.132R=0.147,P=0.366R=0.144,P=0.431R=0.194,P=0.399FPG(mmol/L)R=-0.059,P=0.707R=-0.240,P=0.135R=-0.279,P=0.121R=0.291,P=0.200血Cr(μmol/L)R=0.099,P=0.526R=0.260,P=0.105R=0.651,Plt;0.001R=0.642,Plt;0.001UmAlb(mg/L)R=0.307,P=0.045R=0.332,P=0.041R=0.484,P=0.002R=0.497,P=0.001ACR(mg/g)R=0.324,P=0.034R=0.463,P=0.003R=0.535,Plt;0.001R=0.530,Plt;0.001eGFR(ml·min-1·1.73m-2)R=-0.281,Plt;0.068R=-0.313,P=0.049R=-0.649,Plt;0.001R=-0.505,Plt;0.001Csy-C(μg/ml)R=0.001,P=0.994R=0.455,P=0.007R=0.651,Plt;0.001R=0.479,P=0.002

3 討論

腎臟是長(zhǎng)病程T2DM患者的最常見(jiàn)受累器官之一，由于T2DM難以完全治愈，DKD也是臨床上導(dǎo)致慢性終末期腎病的最重要原因。流行病學(xué)資料顯示，近十年來(lái)T2DM患者出現(xiàn)eGFR下降的比例顯著升高，人群發(fā)病率約為14.1%[7]。對(duì)DKD的早期準(zhǔn)確篩查有助于篩選高危人群，并及時(shí)給予針對(duì)性的臨床干預(yù)，從而最大限度的減緩DKD的進(jìn)展及腎功能的不可逆減退。腎組織活檢是目前診斷DKD的金標(biāo)準(zhǔn)，然后由于活檢屬于有創(chuàng)性檢查，且針對(duì)部分特殊患者人群(如凝血功能障礙、兒童、嚴(yán)重感染)難以實(shí)施，其臨床應(yīng)用受到了限制。同時(shí)，臨床上也在尋找更為準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)來(lái)改進(jìn)對(duì)DKD的診斷及腎功能損害評(píng)估，來(lái)改彌補(bǔ)白蛋白及基于Cr估計(jì)eGFR診斷效能的不足。也有大量文獻(xiàn)報(bào)道了如α1微球蛋白、β微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、腎損傷分子、半乳糖苷酶-3等指標(biāo)用于DKD的價(jià)值，但是距離臨床實(shí)際應(yīng)用仍有一定距離[8,9]。PGRN是由593個(gè)氨基酸構(gòu)成的生長(zhǎng)因子類蛋白，分子量約為68.5～90 kDa，其在多種細(xì)胞(如上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等)中存在較高表達(dá)[10]。既往有研究顯示，存在急性腎損傷的患者外周血中PGRN表達(dá)顯著升高，提示了PGRN可作為一種反映腎功能損傷的生物學(xué)標(biāo)志物[11]。因此，我們的研究檢測(cè)了不同嚴(yán)重程度DKD患者血清PGRN水平變化情況，并探討了PGRN單獨(dú)及聯(lián)合Csy-C用于DKD時(shí)腎功能損傷的臨床診斷價(jià)值。

圖3 PGRN及Csy-C診斷T2DM患者腎功能受損情況的ROC曲線

本研究顯示，DKD患者血清PGRN水平存在顯著升高，且升高程度與DKD嚴(yán)重程度具有正相關(guān)。有研究顯示，PGRN可以作為一種脂肪調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)IL-6的表達(dá)，從而加重胰島素耐受及T2DM的發(fā)展[12]。如Xu等[13]的研究顯示，微量蛋白尿的T2DM患者存在血清的PGRN水平顯著升高，而且其中部分患者也表現(xiàn)出腎功能受到損害(eGFR降低)。此外如Richter等[14]完成的針對(duì)慢性腎病患者的研究顯示(n=532)，PGRN的升高水平與慢性腎病的腎功能損害存在顯著相關(guān)性，提示了PGRN水平可用于腎功能損害的評(píng)估指標(biāo)。而且，在相關(guān)的動(dòng)物模型研究中也發(fā)現(xiàn)，有急性腎損傷的模型小鼠循環(huán)PGRN水平也出現(xiàn)升高，并與eGFR的下降程度相關(guān)[15]。這些結(jié)果也與我們的研究相似，提示了PGRN用于DKD嚴(yán)重程度評(píng)估的價(jià)值。

在PGRN的臨床診斷及預(yù)后價(jià)值方面的研究數(shù)據(jù)還相對(duì)匱乏。我們的研究也基于不同嚴(yán)重程度的DKD患者隊(duì)列探討了血清PGRN單獨(dú)或聯(lián)合Csy-C用于DKD中腎功能損害的診斷價(jià)值。如Nicoletto等[16]的最新研究顯示(n=114)，與健康對(duì)照及無(wú)DKD的T2DM患者相比，DKD患者存在血清PGRN水平顯著升高，但是尿PGRN水平卻顯著降低。同時(shí)，血清PGRN水平與C-反應(yīng)蛋白及IL-6水平呈正相關(guān)，與eGFR呈負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果也與我們的相似，提示了PGRN用于DKD患者腎功能損害診斷及評(píng)估的價(jià)值。相關(guān)的可能機(jī)制方面，PGRN也是屬于小分子蛋白，DKD時(shí)由于eGFR顯著下降，腎小球?qū)GRN的濾過(guò)能力減弱，可能導(dǎo)致PGRN在血液中的蓄積而尿液中水平較低[17]。

綜上所述，T2DM患者血清PGRN水平升高提示了腎功能損害，而且PGRN聯(lián)合血清Csy-C診斷DKD患者腎功能損害的臨床價(jià)值較高。但是，本研究也存在不足之處，如納入的患者樣本量總體較少、缺少尿液PGRN水平及腎臟組織PGRN表達(dá)情況的對(duì)比等。在下一步的研究中，PGRN用于DKD患者臨床診斷及評(píng)估的價(jià)值還需更加前瞻性完善的研究來(lái)加以驗(yàn)證。

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Theresearchofdiagnosticvalueofserumprogranulininpatientswithdiabetickidneydisease

ZHANGLihong,WANGYani.

DepartmentofEndocrinology,No. 323HospitalofPLA,Xi’an710054,China.

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of serum progranulin (PGRN) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) complicated by diabetic kidney disease (DKD).MethodsA total of 136 patients with T2DM who were admitted and treated in our hospital from April 2011 to May 2015 were enrolled in the study. They were divided into normal urinary albumin (UmAlb) group (A1 group,n=43),moderate UmAlb group (A2 group,n=40),severe UmAlb group (A3 group,n=32) and dialysis group (n=21) according to UmAlb and dialysis condition.The general data and the routine laboratory parameters were observed.The serum levels of PGRN were detected by ELISA.The ROC curve was used to analyze the diagnostic value of of simple PGRN or PGRN combined with Csy-C for renal function impairment in patients with DKD.ResultsThe serum levels of PGRN were in order (fron high to low) dialysis group [(993.62±444.39)mg/L],A3 group [(542.98±383.79)mg/L],A2 group [(357.04±272.81)mg/L],A1 group [(255.23±226.11)mg/L] and control group [(148.72±115.48)mg/L].In patients with T2DM,the levels of PGRN were positively correlated to those of ACR (r=0.601,Plt;0.01),DM duration (r=0.270,P=0.01),sCr (r=0.620,Plt;0.01) and Csy-C (r=0.723,Plt;0.01),however,which were negatively correlated to those of eGFR (r=-0.613,Plt;0.01).The AUC of simple PGRN detection in diagnosis of renal function damage was 0.802(95%CI：0.720～0.885),however, the AUC of PGRN combined with Csy-C in diagnosis of renal function damage was 0.851(95%CI：0.783-0.920).ConclusionThe increase of serum levels of PGRN in patients with T2DM suggests that there exists renal functional lesion,moreover, PGRN combined with Csy-C can be regarded as the clinical indexes to evaluate renal functional lesion of patients with DKD.

type 2 diabetes mellitus; diabetic kidney disease; progranulin; glomerular filtration rate; diagnosis

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.22.002

項(xiàng)目來(lái)源：中國(guó)人民解放軍第323醫(yī)院內(nèi)分泌科臨床研究基金(編號(hào):2012323B10)

710054 西安市，中國(guó)人民解放軍第323醫(yī)院內(nèi)分泌科

R 587.2

A

1002-7386(2017)22-3370-05

2017-06-13)