痛風發病年齡特征及降尿酸治療對內皮功能的影響

許瑜佳　陳士芳

[摘要] 目的 探討痛風的發病年齡特征及降尿酸治療對血管內皮功能的影響。 方法 回顧性分析我院2007年1月～2016年12月住院和門診的231例痛風患者，選擇其中72例患者隨機分成兩組（n=36），一組口服非布司他，一組口服別嘌呤醇，治療前及治療后12周行彩色多普勒超聲檢查內皮依賴性血管舒張功能。 結果 （1）>60歲發病組痛風患者合并癥發生率最高的是高血壓病、腎臟病變、冠心病和腦血管病，其低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、尿酸水平最低。（2）降尿酸治療12周后兩組肱動脈內皮依賴性血管舒張功能增強（P<0.05），但兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 高齡發病的患者高血壓病、腎病、冠心病和腦血管病的合并癥發生率高。降尿酸治療能改善患者血管內皮功能。

[關鍵詞] 痛風；發病年齡；降尿酸治療；內皮功能

[中圖分類號] R589.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）28-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the characteristics of onset age of gout and the effect of urate-lowering therapy on endothelial function. Methods 231 patients with gout who were hospitalized and diagnosed in outpatient clinic in our hospital from January 2007 to December 2016 were retrospectively analyzed. 72 patients were randomly divided into two groups（n=36）. One group was orally given febuxostat， and the other group was orally given allopurinol. Before and after treatment， color Doppler ultrasonography was used to examine endothelium-dependent vasodilatation 12 weeks after treatment. Results （1）The complications with the highest incidence rate in the patients with gout more than 60 years old in the onset group： hypertension， renal disease， coronary heart disease and cerebrovascular disease， and the low density lipoprotein， cholesterol， triglyceride， and uric acid levels were the lowest. （2）The endothelium-dependent vasodilatation function in brachial artery was enhanced 12 weeks after urate-lowering therapy（P<0.05）， and there was no statistically significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion The incidence rate of complications of hypertension， nephropathy， coronary heart disease and cerebrovascular disease in the elderly patients is high. Urate-lowering therapy can improve the patient's vascular endothelial function.

[Key words] Gout； Onset age； Urate-lowering therapy； Endothelial function

痛風（Gout）是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓、動脈硬化和冠心病等聚集發生相關。已有研究表明對血尿酸水平增高的患者應用別嘌呤醇阻斷氧化應激可以改善其血管內皮功能，降低心血管事件發生率[1]。為了解痛風的發病年齡特征及降尿酸治療對血管內皮功能的影響，本文對231例痛風患者進行臨床分析，并從中納入72例復診患者行降尿酸治療并檢測血管內皮功能，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年1月～2016年12月在湖州市中心醫院風濕免疫科門診和住院的資料完整的原發性痛風患者，共231例，所有病例均符合2011年中華醫學會風濕病學分會在《原發性痛風診斷和治療指南》中提出的痛風診斷標準[2]，排除伴有感染或其他系統性自身免疫性疾病的患者。其中男216例，女15例，病程1周～50年，平均（8.4±6.4）年，平均發病年齡（53.8±13.4）歲。合并高血壓病137例，高脂血癥109例，腎病57例（已排除痛風性腎病），糖尿病47例，脂肪肝25例，腦血管病23例，冠心病20例。其中納入的72例降尿酸治療患者均為男性，1∶1隨機分配至兩組，非布司他組平均病程（9.5±3.8）年，平均年齡（49.6±10.4）歲。別嘌呤醇組平均病程（11.2±5.6）年，平均年齡（62.4±6.6）歲。兩組患者年齡等一般基線資料平均比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。endprint

1.2 方法

根據世界衛生組織提出的年齡分段標準將231例患者分為<40歲、40～60歲、>60歲三組，分析組間差異。從中選取血尿酸>420 μmol/L，處于痛風發作間歇期的72例患者，使用SPSS17.0軟件隨機將其按1∶1分配至兩組。一組口服非布司他片（江蘇萬邦醫藥公司，國藥準字H20130058，40 mg/片），1次/d，40 mg/次。一組口服別嘌呤醇片（上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H31020334，100 mg/片），3次/d，100 mg/次，共治療12周。

記錄231例患者的年齡、病史、既往病史即高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥、腎病、脂肪肝、腦血管疾病等。檢測血清尿酸、腎功能、肝功能、血脂等實驗室指標。72例患者治療前及治療后12周行彩色多普勒超聲檢查血流介導的內皮依賴性血管舒張功能（flow-mediated dilation，FMD）。內皮依賴性血管舒張功能參照周勝華等[3]介紹的方法，采用7.5 MHz線陣探頭，探查深度為4 cm。患者仰臥位，右上肢外展15°，以肘上2～15 cm肱動脈為靶目標，分別測量其休息時、反應性充血時肱動脈內徑。測試前休息10 min，測定基礎值（D0）后進行反應性充血試驗：將血壓計袖帶置于靶動脈遠端，充氣加壓到300 mmHg，4 min時放氣，放氣后60～90 s內測量肱動脈內徑（D1）。反應性充血血管內徑的變化率以肱動脈內徑基礎值的百分數表示，即△%=（D1-D0）/D0×100%，代表FMD。

1.3 統計學方法

應用統計軟件SPSS17.0進行分析。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用（x±s）表示，正態分布者組間比較采用獨立樣本t檢驗，偏態分布者進行對數轉換或倒數轉換呈正態分布，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同年齡發病的患者臨床特征分布

根據世界衛生組織提出的年齡分段標準進行分組：分為<40歲，40～60歲之間，>60歲三組。各年齡組中，40～60歲痛風發病率最高（46.3%），其次為>60歲組（36.4%），<40歲發病率最低（17.3%）；40～60歲組中以40～49歲發病居多，占26.8%（62/231）；與40～60歲發病組相比，>60歲發病組的男性比例更低，差異有統計學意義（χ2=6.145，P<0.013）。>60歲與<40歲發病組相比，腎病發生率更高，高脂血癥、脂肪肝發生率更低。>60歲與40～60歲組相比，冠心病、腦血管病發生率更高，脂肪肝發生率更低。>60歲組高血壓病發生率最高，40～60歲組次之，<40歲組最低。>60歲組的低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、尿酸水平最低，<40歲組的谷丙轉氨酶水平最高。40～60歲組的肌酐水平低于>60歲組，但高于<40歲組。各年齡組間合并癥和實驗室指標情況見表1。

2.2 兩組血管內皮依賴性舒張功能比較

兩組肱動脈內徑基礎值差異無統計學意義（P>0.05）。降尿酸治療12周后兩組肱動脈內皮依賴性血管舒張功能增強（P<0.05），但兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

痛風的發病、發展和預后與血尿酸的水平有著密切關系。在人的一生中，血尿酸的濃度與體重和血壓一樣有其變化規律。血尿酸在嬰幼兒至青春期，男女均較低，平均為3.6 mg/dL。青春期后，男女血尿酸水平均隨年齡增加而升高，但男性的血尿酸升高較為明顯，女性在絕經期后，由于雌激素水平明顯降低，腎臟對尿酸的排泄減少，兩性的血尿酸水平又相近[4-6]。

本資料顯示：40～60歲痛風發病率最高（46.3%），其次為>60歲組（36.4%），<40歲發病率最低（17.3%），與國外[7，8]報道相近。患者從診斷高尿酸血癥到痛風發作一般會經歷一段較長時間[9]。多數高尿酸血癥并無明顯的臨床癥狀，因此臨床醫生應當綜合考慮性別、年齡等因素，注意監測血尿酸水平，對高尿酸血癥，尤其是無癥狀的高尿酸血癥的及早發現及治療具有積極作用。臨床工作中對老年女性患者的痛風排除需慎重。頻繁非典型的晚發型痛風可能被誤診或漏診，導致危險的發生和時間、經濟的損失，因此在預防痛風發作的同時，要積極治療原發病，降低并發癥和病死率，以提高生活質量。

另外，本地區不同年齡間合并癥有所不同，40～60歲年齡組容易合并高血壓病；>60歲年齡組容易合并高血壓病、腦血管病、冠心病；<40歲年齡組容易合并高脂血癥、脂肪肝，可能是由于年輕人更傾向于過度攝入高卡路里食物和酒精，容易發生肥胖和高脂血癥[10]，而肥胖和高脂血癥又是痛風發生的危險因素[11]。有研究[12]通過一項納入15 533例的社區為基礎的隊列研究，發現肥胖不僅是痛風發生的危險因素，還與痛風發作年齡提早有關，BMI每增加5 kg/m2，痛風發作年齡提早4.5年。平均壽命高的人群更容易患高血壓病，高血壓病增加痛風發生的危險因素，反過來又會加重心臟疾病、腎臟病，增加總體死亡率[8，13]。因此，對青中年人群應采取綜合干預方式，鼓勵其建立良好的生活方式，尤其是減少飲酒和調整飲食結構，以降低血脂和減輕肥胖，從而減少發病率和延緩發病時間。對老年痛風患者既要積極治療原發病，又要控制合并癥，以降低死亡率。

代謝綜合征是冠狀動脈疾病的危險因素，由于心腦血管疾病的存在，間斷性服用噻嗪類利尿劑和長期口服小劑量阿司匹林也常誘發痛風反復發作。目前許多學者認為血管內皮細胞結構和功能損傷是動脈粥樣硬化發生的始動因素[14]。高尿酸血癥是血管內皮細胞損傷的眾多因素之一，其導致內皮細胞釋放和代謝功能遭到破壞，從而繼發各種細胞因子、生長因子、黏附蛋白等活性物質的高表達，從而共同參與動脈粥樣硬化的形成[15]。尿酸水平升高已被認為是心血管疾病的獨立危險因素[16]。endprint

非布司他是一種新型抑制尿酸合成藥物，相比于別嘌呤醇安全性更高。近來國外有文獻提出非布司他對血管系統的保護作用[17-19]。國內亦有一項研究納入60例痛風患者，發現非布司他40 mg、非布司他80 mg與別嘌呤醇300 mg均可改善血管內皮細胞功能，有降低ET-1水平的作用，但不同劑量非布司他與別嘌呤醇對降低ET-1的作用無明顯差異[20]。因此，運用相關藥物降低痛風患者的高尿酸水平對提高血管內皮功能顯得尤為重要。

在本文研究結果中，使用非布司他治療12周后原發性痛風患者血管舒張功能得到改善，與別嘌呤醇比較無差異。但入選患者均為男性，需擴大樣本量進一步研究，探尋其機制及觀察非布司他對血管內皮細胞的保護作用是否優于別嘌呤醇。

[參考文獻]

[1] MacIsaac RL，Salatzki J，Higgins P，et al.Allopurinol and cardiovascular outcomes in adults with hypertension[J].Hypertension，2016，67（3）：535-540.

[2] 中華醫學會風濕病學分會.原發性痛風診斷和治療指南[J].中華風濕病學雜志，2011，15（6）：410-413.

[3] 周勝華，劉啟明，祁述善，等.血脂和內皮功能異常在微血管性心絞痛發病學中的意義[J].中華心血管病雜志，2002，30：269-271.

[4] Yasser Emad，Yasser，Ragab Nashwa，et al.Tophaceous gout in a female premenopausal patient with an unexpected diagnosis of glycogen storage disease type Ia：A case report and literature review[J].Clinical rheumatology，2016， 35（11）：2851-2856.

[5] Yamauchi Y，Fujita SI，Shibata K，et al.Is Serum uric acid independently associated with left ventricular mass index，ejection fraction，and B-type natriuretic peptide among female and male cardiac patients[J]？ Int Heart J，2017，58（4）：562-569.

[6] Dirken-Heukensfeldt KJ，Teunissen T，Van de Lisdonk E，et al.“Clinical features of women with gout arthritis.” A systematic review[J].Clinical Rheumatology，2010，29：575-582.

[7] Lu X，Li X，Zhao Y，et al.Contemporary epidemiology of gout and hyperuricemia in community elderly in Beijing[J].Int J Rheum Dis，2014，17（4）：400-407.

[8] Bolzetta F，Veronese N，Manzato E，et al. Chronic gout in the elderly[J]. Aging Clin Exp Res，2013，25（2）：129-137.

[9] Lin KC，Lin HY，Chou P.Community based epidemiological study on hyperuricemia and gout in Kin-Hu，Kinmen[J].J Rheumatol，2000，27：1045-1050.

[10] Choi HJ，Lee CH，Lee JH，et al.Seasonality of gout in Korea：A multicenter study[J].J Korean Med Sci，2015，30（3）：240-244.

[11] 程立明，蔣靜平.社區老年男性痛風相關影響因素分析[J].中國現代醫生，2012，50（2）：9-10.

[12] McAdams DeMarco MA，Maynard JW，Huizinga MM，et al.Obesity and younger age at gout onset in a community-based cohort[J]. Arthritis Care & Research，2011，63（8）：1108-1114.

[13] Abeles AM. Hyperuricemia，gout，and cardiovascular disease：An update[J]. Curr Rheumatol Rep，2015，17（3）：13.

[14] Luo Y，Feng J，Xu Q，et al.NSun deficiency protects endothelium from inflammation via mRNA methylation of ICAM-1[J].Circ Res，2016，118（6）：944-956.

[15] Saygin M，Asci H，Cankara FN， et al.The impact of high fructose on cardiovascular system： Role of alpha-lipoic acid[J].Hum Exp Toxicol， 2016， 35（2）：194-204.endprint

[16] Sharaf El Din UAA，Salem MM，Abdulazim DO.Uric acid in the pathogenesis of metabolic，renal，and cardiovascular diseases：A review[J]. J Adv Res，2017，8（5）：537-548.

[17] Alshahawey M，Shahin SM，Elsaid TW，et al. Effect of febuxostat on the endothelial dysfunction in hemodialysis patients：A randomized，placebo-controlled，double-blinded study[J].Am J Nephrol，2017，45（5）：452-459.

[18] Tausche AK，Christoph M，Forkmann M，et al.As compared to allopurinol， urate-lowering therapy with febuxostat has superior effects on oxidative stress and pulse wave velocity in patients with severe chronic tophaceous gout[J].Rheumatol Int，2014，34（1）：101-109.

[19] Kojima S，Matsui K，Ogawa H，et al.Rationale，design， and baseline characteristics of a study to evaluate the effect of febuxostat in preventing cerebral， cardiovascular，and renal events in patients with hyperuricemia[J].J Cardiol，2017，69（1）：169-175.

[20] 陶小軍，金星，陶沙，等.不同劑量非布司他對痛風伴高尿酸血癥的效果及對內皮素-1 水平的影響[J].中國全科醫學，2014，17（2）：170-172.

（收稿日期：2017-07-22）endprint