成纖維細胞生長因子—23在心血管疾病中的作用及研究進展

楊玲　朱濱　楊春

【摘要】 成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）升高與慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）患者合并心血管疾病及其發(fā)病率和死亡率有關。越來越多的研究證據(jù)顯示，在腎功能正常人群中FGF-23異常升高與心血管疾病的發(fā)生及臨床預后存在相關性。本文通過對FGF-23與左室肥厚、動脈粥樣硬化、心力衰竭及高血壓等疾病的關系研究進行綜述，以探討FGF-23在心血管疾病中的致病作用及可能治療機制。

【關鍵詞】 成纖維細胞生長因子-23； 左室肥厚； 動脈粥樣硬化； 心力衰竭； 高血壓

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.082 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）26-0154-03

Research Advancements of the Role of Fibroblast Growth Factor-23 in Cardiovascular Diseases/YANG Ling，ZHU Bin，YANG Chun.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：154-156

【Abstract】 Increased level of fibroblast growth factor-23（FGF-23） has great higher mortality and morbidity in the patients with the comorbidity of cardiovascular diseases and chronic kidney diseases.Accumulating evidence shows that abnormally up-regulated FGF-23 levels are positively correlated with the incidence and prognosis of cardiovascular diseases in individuals with normal kidney functions.The role of FGF-23 in left ventricular hypertrophy，atherosclerosis，heart failure and hypertension are reviewed in the present study，so as to evaluate the pathogenesis and potential therapeutic targets of FGF-23 for cardiovascular diseases.

【Key words】 Fibroblast growth factor-23； Left ventricular hypertrophy； Atherosclerosis； Heart failure； Hypertension

First-authors address：The First Peoples Hospital of Changzhou，Changzhou 213003，China

成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）是成纖維細胞因子家族中的一員，其主要由骨細胞和成骨細胞產(chǎn)生，是具有251個氨基酸、分子量為32 kD的一類蛋白質，且于2000年被Yamashita等發(fā)現(xiàn)并命名[1-2]。FGF-23的N端片段具有成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結合位點，C端片段具有Klotho蛋白的結合位點，其生理學作用通過激活FGF/α-Klotho復合物實現(xiàn)[3]。大量研究指出，F(xiàn)GF-23主要與腎功能及血磷及維生素D代謝有關，其過表達可導致低磷血癥并降低1，25-（OH）2維生素D水平，增加甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平，其缺乏易導致高磷血癥并提高1，25-（OH）2維生素D水平，降低PTH水平[4]。

目前已有較多研究證實，F(xiàn)GF-23升高與慢性腎臟疾?。–hronic Kidney Disease，CKD）患者合并心血管疾病，如心功能不全、動脈粥樣硬化、冠心病、高血壓等的發(fā)病率和死亡率有關[5-6]。

此外，新近研究結果表明，在腎功能正常人群中FGF-23升高仍與心血管疾病的發(fā)生及臨床預后存在顯著相關性[7-9]。

1 FGF-23在心血管疾病中的可能作用

FGF-23可直接抑制腎臟血管緊張素轉化酶2

（Angiotensinconvertingenzyme-2，ACE2）的表達從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），該生理學作用在FGF-23所致骨及鈣磷代謝異常起重要作用[10]。眾所周知，RAAS激活與多種心血管系統(tǒng)病理情況，如左室肥厚及重構、高血壓、動脈粥樣硬化、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高、壓力感受器功能異常及心功能不全相關。

FGF-23可增加促炎因子的表達，如白細胞介素-2、轉換生長因子β和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生[10]。一項橫斷面研究顯示，F(xiàn)GF-23水平與炎癥標志物存在相關性[11]。FGF-23還有可能通過Klotho軸及其下游信號通路介導的內(nèi)分泌調控途徑導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙。Richter等[12]對人冠狀動脈內(nèi)皮細胞進行的研究顯示FGF-23與Klotho及其受體復合物結合，可促進一氧化氮的產(chǎn)生，并通過加速活性氧（reactive oxygen species，ROS）降解抵消其刺激ROS合成的作用；而在Klotho缺乏的情況下，一氧化氮合成受到抑制、ROS的合成超過降解，從而促進氧化應激并進而導致內(nèi)皮功能障礙。因此FGF-23對心血管疾病的作用和影響可能與異常調節(jié)炎癥及血管內(nèi)皮細胞功能密切相關。endprint

2 FGF-23與左室肥厚

Faul等[13]首次報道在合并左室肥厚（left ventricle hypertrophy，LVH）的腎病患者中，外周血FGF-23水平升高，并進一步闡明FGF-23可導致新生心肌細胞肥大，其機制與FGFR信號通路相關。CKD患者心肌組織中FGF-23亦存在高表達，且與LVH的存在顯著相關，其機制與FGFR4受體水平上調及calcineurin-NFAT信號通路的活化有關；而且，F(xiàn)GF-23活化FGFR4受體的作用僅在心肌組織中表現(xiàn)。進一步的研究顯示特異性FGFR4受體阻斷劑可抑制FGF-23誘導CKD大鼠心肌細胞肥大及LVH；在FGFR4基因敲除小鼠中FGF-23升高不能導致其發(fā)生LVH，而人為使該基因敲除小鼠發(fā)生獲得性基因突變后LVH仍可發(fā)生[14]。

近期基礎及臨床研究結果表明在腎功能正常的情況下FGF-23與LVH的發(fā)生及嚴重程度相關。在嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn)FGF-23介導的LVH的發(fā)生與是否存在腎臟疾病無關[13]。Gutiérrez等[15]對162例CKD患者及58例非CKD患者的研究顯示FGF-23升高與超聲心動圖LVH及左心室質量指數(shù)存在獨立相關性，更為重要的是與CKD存在與否無關。此外，Mirza等[16]對795例瑞典老年人群進行的一項前瞻性隊列研究表明在CKD患者與普通社區(qū)人群中，F(xiàn)GF-23與左室質量指數(shù)及LVH、左心室?guī)缀谓Y構異常即向心性肥厚的發(fā)生，均存在相關性。Shibata等[17]測定了100位不需進行長期血液透析治療的心臟科住院患者血漿FGF-23水平，其與左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低及左室質量指數(shù)升高顯著相關，而與腎功能及其他鈣磷代謝相關參數(shù)無關。

3 FGF-23與動脈粥樣硬化

先前研究指出FGF-23的異常表達在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中起重要作用[18-19]。Silswal等[18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23通過降低一氧化氮的生物利用度增加過氧化物的產(chǎn)生，導致大鼠主動脈發(fā)生內(nèi)皮功能障礙。Jimbo等[19]的試驗研究發(fā)現(xiàn)FGF-23通過促進成骨細胞分化使磷酸誘導的血管鈣化加重，該作用與細胞外信號調節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase，ERK1/2）途徑有關。

臨床研究亦指出FGF-23的異常高表達與動脈粥樣硬化的發(fā)病相關。Hu等[20]采用Framingham危險評分評估存在低-中度心血管疾病風險的中國男性血清FGF-23水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度呈正相關。因此，F(xiàn)GF-23有可能作為Framingham危險評分的補充參數(shù)，有助于確定亞臨床動脈粥樣硬化的存在。Shah等[21]對北曼哈頓人群進行的一項研究表明FGF-23水平升高與頸動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生及面積（頸動脈斑塊負荷）密切相關。

此外，尚有研究顯示，F(xiàn)GF-23在冠狀動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生、冠脈病變嚴重程度及臨床預后方面可能具有重要作用。Hu等[22]對167名男性和87名絕經(jīng)后女性進行冠狀動脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)其血清FGF-23水平在冠脈單支病變者高于無冠脈病變者，在多支病變者升高更為顯著；對存在狹窄的冠脈進行計數(shù)，顯示FGF-23水平與累計冠脈病變支數(shù)有關。Parker等[23]對833例穩(wěn)定型冠心病患者進行平均約6年的隨訪，結果表明FGF-23含量最高組發(fā)生死亡及心血管疾病事件的風險兩倍高于FGF-23水平最低組，該結果提示FGF-23水平升高與穩(wěn)定型冠心病患者死亡及心血管疾病事件發(fā)生相關。

4 FGF-23與高血壓

近期有動物實驗資料顯示，F(xiàn)GF-23升高與礦物質代謝異常、血容量增加及高血壓有關[24-25]。Andrukhova等[24]研究指出，F(xiàn)GF-23直接調節(jié)腎遠曲小管鈉氯協(xié)同轉運蛋白（Na-Cl-cotransporter，NCC），該作用通過FGF受體/α-Klotho復合物實現(xiàn)。FGF-23是調控腎臟鈉重吸收及血容量的重要調節(jié)因子，且與高血壓、LVH的發(fā)生有關。社區(qū)人群動脈粥樣硬化風險研究（atherosclerosis risk in communities study，ARIC研究）中，7948位基線水平無高血壓的中年男性和女性平均隨訪5年，結果顯示27%（2152/7948）入選者發(fā)生高血壓，盡管血漿FGF-23水平與高血壓的發(fā)生存在非線性關系，但在FGF-23水平處于最高十分位數(shù)組發(fā)生高血壓的風險顯著增加[25]。目前尚未明確FGF-23是否與非CKD患者高血壓的發(fā)生發(fā)展有關，其生物學機制是否涉及礦物質代謝異常及心臟、血管的結構異常，有待進一步研究證實。

5 FGF-23與心力衰竭

5.1 FGF-23與急性心力衰竭

Andersen等[26]對21例急性失代償性心力衰竭（Acute decompensated heart failure，ADHF）患者及19例健康對照者檢測血漿FGF-23、氨基末端B型利鈉肽（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）及估測腎小球濾過率（estimated glomerular filtrationrate，eGFR），同時對左室心肌活檢標本測定FGF-23基因表達和分布。該研究結果提示，ADHF患者血漿FGF-23水平顯著高于對照組，且與eGFR、NT-proBNP、左室射血分數(shù)或年齡無相關性，對心肌組織進行定量基因表達測定及免疫染色，顯示FGF-23的表達及分布在兩組患者中不存在差異。

5.2 FGF-23與慢性心力衰竭

先前研究指出FGF-23與慢性心力衰竭患者的生化標志物如B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平相關，與超聲心動圖及有創(chuàng)血流動力學參數(shù)亦存在相關性，提示FGF-23可作為慢性心衰患者臨床預后的預測因素[27-29]。Plischke等[27]對99例慢性心衰患者隨訪35個月，以心源性因素住院或死亡為復合觀察終點發(fā)現(xiàn)FGF-23及血磷水平在達到復合終點的患者中顯著升高，Cox回歸分析顯示FGF-23水平可預測慢性心衰患者全因死亡率，提示FGF-23及血磷水平可作為心衰患者預后評價的獨立預測因子。Gruson等[28]對73例射血分數(shù)降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HF-REF）患者進行6年隨訪顯示，HF-REF患者血漿FGF-23水平顯著升高，該研究進一步證實了上述研究結論。此外，在該研究中還指出FGF-23較上述指標（年齡、LVEF、PTH、血鈣、血磷、eGFR等）用于預測HF-REF患者發(fā)生心血管疾病所致死亡風險的特異性更高。另一項前瞻性研究對154例心衰患者測定血漿FGF-23及BNP，其結果顯示FGF-23及BNP水平與平均肺動脈壓力和肺毛細血管楔壓存在相關性，且與BNP相比，在右心房壓力升高的心衰患者中FGF-23水平與臨床預后相關性更佳[29]。endprint

然而目前，心衰患者血FGF-23升高的機制尚未明確，盡管慢性心衰患者心肌FGF-23表達與分布特點與急性心衰有相似之處，但有待進一步明確。再者，阻斷FGF-23是否有利于逆轉左室重構所致心功能異常，尚待進一步的后續(xù)研究。

基礎及臨床研究均證實，F(xiàn)GF-23與心血管疾病如左室肥厚、高血壓、頸動脈及冠狀動脈粥樣硬化及心力衰竭等的發(fā)生、病情嚴重程度及臨床預后存在相關性，其機制可能與FGF-23激活RAAS系統(tǒng)、導致炎癥過程及血管內(nèi)皮細胞功能障礙有關，后續(xù)相關研究可進一步深入探討其在心血管疾病發(fā)病及治療中的作用。

參考文獻

[1] Itoh N，Ornitz D M.Evolution of the Fgf and Fgfr gene families[J].Trends Genet，2004，20（11）：563-569.

[2] Yamashita T，Yoshioka M，Itoh N.Identification of a novel fibroblast growth factor，F(xiàn)GF-23，preferentially expressed in the ventrolateral thalamic nucleus of the brain[J].Biochem Biophys Res Commun，2000，277（2）：494-498.

[3] Hu M C，Shiizaki K，Kuro-o M，et al.Fibroblast growth factor 23 and Klotho：physiology and pathophysiology of an endocrine network of mineral metabolism[J].Annu Rev Physiol，2013，12（75）：503-533.

[4] Liu S，Quarles L D.How fibroblast growth factor 23 works[J].J Am Soc Nephrol，2007，18（6）：1637-1647.

[5] Isakova T，Xie H，Yang W，et al.Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease[J].JAMA，2011，305（23）：2432-2439.

[6] Kendrick J，Cheung A K，Kaufman J S，et al.FGF-23 associates with death，cardiovascular events，and initiation of chronic dialysis[J].J Am Soc Nephrol，2011，22（10）：1913-1922.

[7] ?rnl?v J，Carlsson A C，Sundstr?m J，et al.Serum FGF23 and risk of cardiovascular events in relation to mineral metabolism and cardiovascular pathology[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（5）：781-786.

[8] Lutsey P L，Alonso A，Selvin E，et al.Fibroblast growth factor-23 and incident coronary heart disease，heart failure，and cardiovascular mortality：the Atherosclerosis Risk in Communities study[J].J Am Heart Assoc，2014，3（3）：e000936.

[9] Brandenburg V M，Kleber M E，Vervloet M G，et al.Fibroblast growth factor 23（FGF23） and mortality：the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study[J].Atherosclerosis，2014，237（1）：53-59.

[10] Dai B，David V，Martin A，et al.A comparative transcriptome analysis identifying FGF23 regulated genes in the kidney of a mouse CKD model[J].PLoS One，2012，7（9）：e44161.

[11] Munoz M J，Isakova T，Ricardo A C，et al.Fibroblast growth factor 23 and Inflammation in CKD[J].Clin J Am Soc Nephrol，2012，7（7）：1155-1162.

[12] Richter B，Haller J，Haffner D，et al.Klotho modulates FGF23-mediated NO synthesis and oxidative stress in human coronary artery endothelial cells[J].Pflugers Arch，2016，468（9）：1621-1635.

[13] Faul C，Amaral A P，Oskouei B，et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest，2011，121（11）：4393-4408.endprint

[14] Leifheit-Nestler M，Gro?e S R，F(xiàn)lasbart K，et al.Induction of cardiac FGF23/FGFR4 expression is associated with left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant，2016，31（7）：1088-1099.

[15] Gutiérrez O M，Januzzi J L，Isakova T，et al.Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease[J].Circulation，2009，119（19）：2545-2552.

[16] Mirza M A，Larsson A，Melhus H，et al.Serum intact FGF23 associate with left ventricular mass，hypertrophy and geometry in an elderly population[J].Atherosclerosis，2009，207（2）：546-551.

[17] Shibata K，F(xiàn)ujita S，Morita H，et al.Association between circulating fibroblast growth factor 23，α-Klotho，and the left ventricular ejection fraction and left ventricular mass in cardiology inpatients[J].PLoS One，2013，8（9）：e73184.

[18] Silswal N，Touchberry C D，Daniel D R，et al.FGF23 directly impairs endothelium-dependent vasorelaxation by increasing superoxide levels and reducing nitric oxide bioavailability[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，307（5）：E426-436.

[19] Jimbo R，Kawakami-Mori F，Mu S，et al.Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency[J].Kidney Int，2014，85（5）：1103-1111.

[20] Hu X，Ma X，Luo Y，et al.Contribution of fibroblast growth factor 23 to Framingham risk score for identifying subclinical atherosclerosis in Chinese men[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2016，23（16）：30201.

[21] Shah N H，Dong C，Elkind M S，et al.Fibroblast Growth Factor 23 Is Associated With Carotid Plaque Presence and Area：The Northern Manhattan Study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2015，35（9）：2048-2053.

[22] Hu X，Ma X，Pan X，et al.Fibroblast growth factor 23 is associated with the presence of coronary artery disease and the number of stenotic vessels[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2015，42（11）：1152-1157.

[23] Parker B D，Schurgers L J，Brandenburg V M，et al.The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease：the Heart and Soul Study[J].Ann Intern Med，2010，152（10）：640-648.

[24] Andrukhova O，Slavic S，Smorodchenko A，et al.FGF23 regulates renal sodium handling and blood pressure[J].EMBO Mol Med，2014，6（6）：744-759.

[25] Fyfe-Johnson A L，Alonso A，Selvin E，et al.Serum fibroblast growth factor-23 and incident hypertension：the Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC） Study[J].J Hypertens，2016，34（7）：1266-1272.

[26] Andersen I A，Huntley B K，Sandberg S S，et al.Elevation of circulating but not myocardial FGF23 in human acute decompensated heart failure[J].Nephrol Dial Transplant，2016，31（5）：767-772.

[27] Plischke M，Neuhold S，Adlbrecht C，et al.Inorganic phosphate and FGF-23 predict outcome in stable systolic heart failure[J].Eur J Clin Invest，2012，42（6）：649-656.

[28] Gruson D，Lepoutre T，Ketelslegers J M，et al.C-terminal FGF23 is a strong predictor of survival in systolic heart failure[J].Peptides，2012，37（2）：258-262.

[29] Imazu M，Takahama H，Amaki M，et al.Use of serum fibroblast growth factor 23 vs.plasma B-type natriuretic peptide levels in assessing the pathophysiology of patients with heart failure[J].Hypertens Res，2016，40（29）：181-188.

（收稿日期：2017-05-15）endprint