替格瑞洛在冠心病治療中的研究進展

付偉

【摘要】近年來，冠心病的發病率逐年升高，極大的威脅著人們的健康。替格瑞洛的產生和應用，彌補了傳統氯吡格雷等藥物在治療冠心病中的不足。本文對這一新型口服抗血小板藥物的特點以及臨床研究展開了探討。

【關鍵詞】替格瑞洛；冠心病治療；研究進展

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.22..02

1 藥代動力學及藥效學

作為選擇性P2Y12受體抑制劑，替格瑞洛在應用的過程中能夠快速被吸收，1.5 h是中位達峰時間，排泄以糞便為主；10種代謝產物存在于糞便、尿與血漿之中，其中由活性的為AR-C124910XX，其可以迅速出現在血漿中，3.0 h為中位達峰時間。CYP3A是替格瑞洛代謝過程中的主要途徑，AR-C124910XX、AR-C133913XX作為其代謝產物會促進CYP3A5、CYP3A4等主要酶類的生成，所以在治療的過程中，可以對誘導劑、強CYP3A抑制劑與替格瑞洛進行綜合應用。同年輕患者相比，年長患者擁有更高的Cmax、AR-C124910XX和AUC，而同男性相比，女性患者在這三個方面擁有更大的增高程度，但是并沒有臨床意義。因此，在使用替格瑞洛時，相關劑量的選擇上可以忽略腎功能、性別以及年齡等因素。作用強、起效快等是替格瑞洛抑制血小板活性的主要特點，在ONSET/OFFSET研究中可以發現，同氯吡格雷負荷劑量相比，替格瑞洛擁有更快的起效速度，通常情況下，血小板抑制程度在2 h內會達到最高值[1]。同時，替格瑞洛屬于非前體藥物，這一過程中不需要肝臟代謝參與，因此藥物不會受到肝功能的影響。據現有研究表明，CYP2C19以及ABCB1等基因型不會對替格瑞洛產生影響，且替格瑞洛對氯吡格雷低反應患者同樣

有效。

2 主要臨床研究數據

（一）DISPERSE研究

這一對照研究具有雙盲性、隨機性和平行性，實際研究中隨機選擇200例穩定型冠心病患者，將其氛圍5組分別使用75 mg qd氯吡格雷標、400 mg qd、200 mg bid、

100 mg bid和50 mg bid的替格瑞洛，實驗結果顯示，應用

50 mg bid的替格瑞洛劑量，無法對血小板聚集進行有效抑制，出血風險會在400 mg bid劑量的替格瑞洛使用過程中加大，而當替格瑞洛用量在100 mg bid、200 mg bid劑量時呈現出較高的安全性[2]。同時耐受性在室性間歇、呼吸困難方面呈現出良好狀態。

（二）PLATO研究

該Ⅲ期臨床研究具有多中心、雙盲、事件驅動和雙模擬特點，研究針對43個不同國家的冠心病患者，患者人數18624人，都患有急性冠脈綜合癥，對CABG、PCI和初始接受藥物治療的患者進行對比，目的是明確使用180 mg負荷劑量后90 mg bid維持替格瑞洛以及300～600 mg負荷劑量后75 mg qd維持氯吡格雷治療過程中的安全性以及具體療效。研究中患者都需要持續12個月服用阿司匹林。同服用氯吡格雷的小組相比，心肌梗死、心血管死亡、卒中等現象在替格瑞洛組中發生的概率相對較低[3]。出血的主要安全終點、卒中發生率在兩組中的差異并不明顯。值得重要的是33個亞組分析包含于PLATO研究中，大部分亞組分析說明在ACS較氯吡格雷在應用替格瑞洛時獲益程度不同，PLATO研究數據為多數替格瑞洛的臨床研究提供了重要依據。這一研究結果以及亞組分析內容，為快速更新相關指南奠定了良好基礎。但是部分研究中也表示，針對非ST段抬高ACS患者應用替格瑞洛并不會產生明顯的治療

效果。

（三）ATLANTIC研究

ATLANTIC研究具有較強的雙盲性、隨機性和多中心特點，研究中包含患者1862例，所有患者都在6小時內發生STEMI，研究中會對906例急救車內使用替格瑞洛的療效與952例導管室內使用替格瑞洛的療效進行對比。PCI術前

ST段抬高回落幅度在70%以下為復合一級終點，同時還包含沒有達到3級的首次血管造影顯示梗死相關血管的TIMI血流分級。研究結果顯示，顯著的差異并沒有在兩組復合一級終點中形成，同時也沒有產生明顯的主要心血管不良事件發生率浮動現象，救護車中使用替格瑞洛藥物的患者通道管室內使用替格瑞洛的患者相比，前者PCI術后30 d支架血栓形成風險更小。在臨床前研究中發現，在對ADP誘導的血管平滑肌細胞收縮進行抑制的過程中，替格瑞洛的效果非常明顯，因此有助于栓塞性血管痙攣現象的降低，但是該研究也表明PCI術前冠脈再灌注情況無法得到緩解。

3 不良反應

緩慢型心律失常、出血和呼吸困難等都是替格瑞洛應用過程中產生的不良反應。同氯吡格雷相比，替格瑞洛更容易引發患者呼吸困難，同時這一不良反應持續時間較長，但是不需要進行針對性治療，患者在停用替格瑞洛以后，該不良反應現象就會自動消失。在應用DISPERSE進行出血研究時，輕中度出血現象居多，僅產生了一例血紅蛋白降低的胃腸道出血患者；在進行PLATO研究的過程中發現，應用替格瑞洛替代氯吡格雷，并不對導致出血風險加大，但是會明顯提升致死性顱內出血發生率[4]。在大量研究中可以發現，應用替格瑞洛會產生較高的組室性間歇發生率，夜間是主要發病時間，且癥狀不明顯，危險性較低。因此在使用替格瑞洛時，可以將禁忌癥進行排除，替格瑞洛的使用具有安全性。

4 指南推薦

現階段，多國臨床指南推薦中都將新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛作為Ⅰ類推薦。在2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南中指出，應將負荷劑量的P2Y12受體抑制劑第一時間提供給直接PCI過程中或術后STEMI患者。其中能夠選擇的ⅠB類藥物包括180 mg替格瑞洛、60 mg普拉格雷或600 mg氯吡格雷；STEMI患者如果在直接PCI治療中植入了支架，必須進行P2Y12抑制劑治療，時間為1年，藥物計量通常應控制在90 mg bid替格瑞洛、10 mg qd普拉格雷或75 mg qd氯吡格雷。2014ESC血運重建指南只能夠指出，針對高危缺血事件風險患者可以使用替格瑞洛，此時可以忽略患者在接受NSTE-ACS抗栓治療過程中的最初資料方法，同時在對替格瑞洛進行應用的過程中，也不存在禁忌癥。2014 ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南中指出，患者在進行缺血指導或早期侵入性治療時，可以對替格瑞洛或氯吡格雷等P2Y12抑制劑進行應用，其中180 mg為替格瑞洛負荷劑量。將P2Y12抑制劑應用于早期侵入性治療的患者中，可以對替格瑞洛進行應用，此時患者是無禁忌癥的。

5 結 語

綜上所述，冠心病治療中，替格瑞洛展現出了較強的安全性和耐受性。冠心病患者只要未患有顱內出血史、顯著竇性心動過緩等疾病，都可以對替格瑞洛進行應用。目前我國在老年冠心病患者替格瑞洛的用量以及延長用藥時間等方面研究還有待健全，結合替格瑞洛的特點以及研究現狀，替格瑞洛在冠心病治療中的研究還有待加深。

參考文獻

[1] 牛 煊.冠心病治療中口服抗血小板藥物應用效果研究[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2015（10）：114，116.

[2] 黃 敏，馬巧霞.馬科夫風險模型在冠心病治療護理研究中的應用[J].國際護理學雜志，2016，32（9）：1926-1928.

[3] 孟令奎，張海英.淺談口服抗血小板藥物在冠心病治療中的臨床應用療效[J].大家健康（下旬版），2015（4）：140.

[4] 周 偉，杜 巍，辛 軍，等.雜交技術應用于復雜冠心病治療的實踐體會（附14例報告）[J].中國醫師雜志，2016，14（9）：1214-1215.

本文編輯：劉帥帥endprint