埃克替尼用于治療肺腺癌腦轉移的效果及影響因素分析

陳艷　何續遜　朱為民　周冬霞

【摘要】 目的：探討埃克替尼在肺腺癌腦轉移治療中的效果，并進一步分析影響療效的相關因素。方法：回顧性分析32例肺腺癌腦轉移患者的臨床資料，所有患者均口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直到疾病進展或發生不可耐受的毒副反應。結果：32例患者顱內病灶的有效率（RR）56.25%，疾病控制率（DCR）90.63%，顱外病灶的RR 43.75%，DCR 87.50%。中位疾病進展時間8.23個月，不同腦轉移灶數目比較差異有統計學意義（P<0.05）；中位總生存19.14個月，不同KPS評分、腦轉移灶數目差異有統計學意義（P<0.05）。本組患者的1年生存率68.8%，主要不良反應為皮疹、腹瀉，多為1～2級。結論：埃克替尼治療肺腺癌腦轉移療效好，不良反應可耐受，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 埃克替尼； 肺腺癌； 腦轉移

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.26.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）26-0001-03

The Effect and Influential Factors of Icotinib on Brain Metastases from Lung Adenocarcinoma/CHEN Yan，HE Xu-xun，ZHU Wei-min，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（26）：1-3

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Icotinib in the treatment of brain metastases from lung adenocarcinoma and to find out the effect-related factors.Method：Thirty-two lung adenocarcinoma patients with brain metastases were reviewed retrospectively.All these patients were treated with Icotinib administered orally（125 mg，3 times a day） until disease progression or unacceptable toxicities.Result：In terms of intracranial lesions，the response rate（RR） and disease control rate（DCR） were 56.25% and 90.63%.AS for systemic disease，RR and DCR were 43.75% and 87.50%.The median time to disease progression was 8.23 months，which related to the number of brain metastases，while the median survival time was 19.14 months，which was related to the patients KPS score and the number of brain metastases.One year survival rate was 68.8%.Rash and diarrhea，mainly in grade 1-2，were the most common side effects of Icotinib.Conclusion：Icotinib is effective and tolerable in patients with brain metastases from lung adenocarcinoma.

【Key words】 Icotinib； Lung adenocarcinoma； Brain metastases

First-authors address：No.2 Traditional Chinese Medicinal Hospital of Wuxi City，Wuxi 214000，China

肺癌作為全球死亡率第一的惡性腫瘤，嚴重危害著人類健康，肺腺癌為其最常見的病理類型，約占60%。超過半數的肺腺癌患者會出現腦轉移，且在疾病的不同階段均有可能發生[1]。全腦放療常作為多發性腦轉移的主要治療手段，可迅速緩解大部分患者（64%～83%）的神經系統相關癥狀[2]，但僅使中位生存時間由不治療的1～2個月延長至3～6個月[3]。因此臨床上需要更為有效的手段來控制肺腺癌患者的腦轉移。研究發現小分子酪氨酸酶抑制劑（EGFR-TKI）能較易透過血腦屏障，對肺腺癌腦轉移具有一定的療效[4-5]。現將筆者所在醫院及鹽城市第二人民醫院接受埃克替尼治療的32例肺腺癌腦轉移患者的情況匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2015年1月無錫市第二中醫醫院及鹽城市第二人民醫院收治的32例確診為肺腺癌腦轉移的患者作為本文研究對象，均接受埃克替尼治療。其中男11例，女21例，中位年齡56歲（41～81歲）；吸煙12例，不吸煙20例；KPS評分≥70分18例，<70分14例；EGFR突變陽性25例，突變狀態未知7例；腦轉移瘤單發11例，多發21例；合并神經系統癥狀10例，無神經系統癥狀22例；一線治療17例，二線及以上15例；聯合顱腦放療15例（全腦放療12例，立體定向放療3例），未進行顱腦放療17例。

1.2 治療方法

全部患者均口服埃克替尼125 mg/次，3次/d，直到疾病進展或發生不可耐受的毒副反應。endprint

1.3 觀察指標

在治療前1周，服藥后1個月及隨后的每2個月行CT或MRI檢查評估顱內、顱外病灶。療效評估參照實體腫瘤療效評價標準RECIST標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。疾病進展時間（TTP）定義為從治療首日到被證實的病灶進展或發現新發病灶的時間。總生存（OS）為從治療首日至死亡時間或末次隨訪時間。不良反應按照NCI-CTC3.0標準分為0～4級。隨訪至患者死亡或至2016年10月30日截止。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件進行檢驗，以Fisher精確概率法分析各臨床指標與療效的相關性，以Kaplan-Meier和Log rank檢驗分析各臨床指標與生存情況的相關性，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

顱內病灶CR 3例，PR 15例，SD 11例，PD 3例，RR為56.25%，DCR為90.63%，顱內病灶的RR與性別、吸煙狀況、KPS評分、一線或多線、EGFR突變狀態、腦轉移灶數目，以及是否聯合顱腦放療、有無神經系統癥狀等均無相關性（P>0.05）。顱外病灶CR 2例，PR 12例，SD 15例，PD 4例；RR為43.75%，DCR為87.50%，不同腦轉移灶數目顱外病灶的RR比較差異有統計學意義（P<0.05），其他臨床指標之間比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 遠期療效

2.2.1 疾病進展時間（TTP） 本組患者的TTP為2.82～20.47個月（中位TTP 8.23個月）。不同腦轉移灶數目差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2.2 總生存（OS） 本組患者的OS為4.21～39.84個月，中位OS 19.14個月。1年、2年生存率分別為68.8%和28.1%。不同KPS評分、腦轉移灶數目差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 不良反應

主要不良反應為皮疹、腹瀉、轉氨酶升高等，多為1～2級，常為自限性，無需特殊處理。在本文的32例患者中，出現皮疹的有20例，腹瀉8例，肝功能損害1例，全組未發生間質性肺炎。

3 討論

隨著對肺癌驅動基因研究的不斷深入，肺癌已迎來了個體化及靶向治療的時代。其中EGFR突變為中國肺腺癌最常見的驅動基因。PIONEER研究結果顯示中國晚期肺腺癌EGFR突變率約為50.2%，其中女性患者高達61.1%，從不吸煙者高達60.7%[6]。埃克替尼是我國自主研發的針對EGFR基因突變的靶向治療藥物，可在一定程度上阻斷下游信號的傳遞，從而有效抑制腫瘤細胞的分化增殖、血管新生及腫瘤的轉移。前期研究證實，埃克替尼具有較強的抗瘤活性及較高的安全性，在肺腺癌一線、二三線及維持治療中均顯示出較好的療效，副反應輕微[7-8]。

既往研究已證明，EGFR-TKI比傳統的細胞毒藥物更易穿透血腦屏障[9]。動物研究結果顯示，埃克替尼給藥1 h后腦脊液的藥物濃度相當于血藥濃度的12%～15%。本研究表明，無論是針對顱內病灶還是顱外病灶，埃克替尼都取得了很好的療效，遠期生存喜人，且具有較高的安全性。亞組分析顯示，本研究中EGFR突變陽性25例，突變狀態未知7例，兩組患者無論是在顱內或顱外病灶RR、DCR還是TTP、OS上的差異均無統計學意義（P>0.05），與既往研究結果向左，究其原因，考慮樣本量較小，且本組突變狀態未知患者多為女性，不吸煙，此為EGFR-TKI治療的“優勢人群”，可能對統計結果產生了一定的影響。本研究提示，不同的性別、體力狀況、吸煙狀況、單發或多發腦轉移、一線或多線治療，其有效率基本相當，而KPS≥70分或單發腦轉移者OS相對較長，但該類患者自然生存時間可能本就較長，故筆者認為，在臨床實踐中，EGFR敏感突變的肺腺癌患者在疾病不同階段發生的腦轉移，無論其臨床病理特征如何均不應輕易放棄對其行EGFR-TKI治療的推薦。

顱腦放療可增加血腦屏障的通透性，提高中樞藥物濃度，協同增敏。Zeng等[10]報道吉非替尼聯合全腦放療優于吉非替尼單藥治療。本研究顯示聯合全腦放療者RR優于埃克替尼單藥，但差異無統計學意義（P>0.05），聯合全腦放療組中有1例出現認知障礙，1例出現聽力下降，嚴重影響生活質量。有意思的是，聯合全腦放療的患者中，RR與是否合并有神經系統癥狀差異無統計學意義（P>0.05），另外，無癥狀腦轉移患者中，是否聯合全腦放療在RR與OS上差異無統計學意義（P>0.05）。因此，考慮到一方面EGFR-TKI單藥即可獲得較好的療效和生存，另一方面腦組織存在最大耐量限制，全腦放療后出現顱內進展難以行再程放療，且其近期和遠期不良反應嚴重影響患者的生活質量，筆者認為，對于存在EGFR敏感突變的無癥狀肺癌腦轉移患者，宜優先選擇EGFR-TKI單藥治療，待出現腦轉移相關癥狀再考慮實施全腦放療。

本研究為埃克替尼個體化治療肺腺癌腦轉移作出了有益探索。不過由于樣本量較小，還需大樣本、前瞻性研究進一步加以驗證。

參考文獻

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[2]劉松然，邱波，陳麗昆，等.無癥狀腦轉移表皮生長因子受體突變非小細胞肺癌患者腦部放療的最佳時機[J].廣東醫學，2014，36（8）：1186-1189.

[3]王小磊，劉德澤，劉微微，等.非小細胞肺癌腦轉移的治療[J].國際腫瘤學雜志，2015，42（6）：455-457.endprint

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（收稿日期：2017-05-10）endprint