阿司匹林聯合肝素對高D—二聚體復發性流產TXA2、PGI2的影響

方勝英　楊曉琴

【摘要】 目的：觀察阿司匹林聯合肝素對D-二聚體升高型復發性流產患者TXA2和PGI2的影響；方法：將62例高D-二聚體復發性流產患者隨機分為觀察組32例和對照組30例，觀察組妊娠后用阿司匹林聯合肝素治療，對照組用黃體酮治療，觀察兩組患者外周血D-二聚體濃度，TXA2、PGI2含量及妊娠結局的差異。結果：（1）經阿司匹林聯合肝素治療后患者血D-二聚體濃度、TXA2下降，PGI2升高，和對照組相比，差異具有統計學意義（P<0.05）；（2）經阿司匹林聯合肝素治療的患者成功妊娠并生產總有效率87.5%，對照組總有效率63.3%，兩者相比差異有統計學意義（P<0.05）。結論：阿司匹林聯合肝素有利于降低D-二聚體、TXA2并升高PGI2，改善胎盤血供降低流產率。

【關鍵詞】 阿司匹林； 肝素； 復發性流產； D-二聚體； TXA2； PGI2

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.21.017 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）21-0031-03

復發性流產指同一性伴侶連續發生3次或3次以上的自然流產[1]，病因可能與解剖學、染色體、內分泌、感染及自身抗體等有關[2]，目前認為約1/3的患者發病與血栓前狀態有關[3]，D-二聚體可作為是否存在血栓前狀態的篩查指標，流產次數越多該指標值越高[4]。本試驗觀察阿司匹林聯合肝素治療D-二聚體升高型復發性流產對患者血栓素A2、前列腺素I2的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月-2014年6月就診于筆者所在醫院產科的62例D-二聚體升高型復發性流產患者，隨機將患者分為觀察組32例和對照組30例，觀察組年齡25～40歲，平均（30.66±1.46）歲，D-二聚體（1.70±0.14）mg/L；對照組年齡28～44歲，平均（32.17±1.61）歲，D-二聚體（1.68±0.57）mg/L；兩組患者年齡、流產次數、D-二聚體濃度比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

（1）與同一性伴侶連續發生3次或3次以上的自然流產；（2）女方無子宮發育異常，男方精液正常；（3）雙方均無遺傳性疾病家族史；（4）女方D-二聚體>0.55 mg/L；（5）月經周期正常，無阿司匹林及肝素用藥禁忌證。排除染色體、解剖、內分泌方面的異常及感染、自身免疫性疾病，均無出血性疾病、心腦血管疾病等，試驗前1個月內未服用抗凝藥等；（6）在筆者所在醫院曾因流產分離保存過絨毛組織；（7）有妊娠意愿。

1.3 研究方法

（1）治療方法。觀察組所有患者經確診妊娠后立即用藥：肝素（生產廠家：江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司；批號：51205106；規格：12 500單位/100 mg/2 ml/支）75 mg/d，靜滴，口服阿司匹林（生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司；批號：20196；規格：100 mg/片）75 mg，1次/d，妊娠12周后停用肝素，妊娠20周后停用阿司匹林，治療中如活化部分凝血活酶時間延長1.5倍以上、纖維蛋白原低于2.0 g/L停用肝素。對照組：黃體酮20 mg，肌內注射，1次/d，妊娠10周后停肌內注射用藥，改口服黃體酮100 mg，2次/d，至妊娠12周。（2）觀察指標。觀察組和對照組患者D-二聚體濃度的差別及絨毛組織TXA2和PGI2濃度差異。觀察兩組妊娠結局（總有效=足月產+早產）。（3）標本采集。62例患者均曾因流產來筆者所在醫院就診，收集胎盤并分離絨毛組織后立即以磷酸鹽緩沖液（PBS）沖洗，液氮中保存，此次產后或流產后再次收集胎盤并分離絨毛組織，液氮保存，以TXA2、PGI2代謝產物TXB2和6-keto-PGF1α進行ELISA檢測；兩組患者均在治療前、妊娠6周后抽取外周靜脈血，立即收集上層血漿檢測血D-D濃度變化。

1.4 統計學處理

采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，比較用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較用字2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者D-二聚體濃度比較

觀察組妊娠6周后與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組妊娠6周后與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者絨毛組織中TXB2、6-keto-PGF1α濃度比較

觀察組治療后TXB2下降，6-keto-PGF1α升高，與治療前和對照組相比，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組妊娠結局比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

復發性流產在流產中占居首位，病因較為復雜，能識別病因僅50%[5]。孕婦的高凝狀態可致子宮胎盤部位血流狀態改變，使底蛻膜螺旋小動脈產生微血栓，阻斷胚胎血供引起胚胎缺血、缺氧，導致胚胎流產，血栓前狀態與習慣性流產密切相關。D-二聚體是交聯纖維蛋白經纖溶酶降解作用后的終末產物，其生成或增高反映了纖溶系統的激活，是血栓形成并被溶解的直接證據，可作為無創性的體內血栓形成的指標[6]。嚴海燕等[7]認為孕婦的年齡、孕周、FDP、流產次數與D二聚體異常有關，肝素聯合阿司匹林治療原因不明復發性流產能提高妊娠成功率[8]。

妊娠期間，TXA2主要由滋養細胞生成，由花生四烯酸通過COX-1形成PGG2，再經TXA2合成酶催化形成，是目前發現的由血小板釋放的具有強大的縮血管、誘導血小板聚集作用的物質；PGI2由絨毛毛細血管內皮生成，由花生四烯酸通過COX-1、COX-2形成PGH2，PGH2再經PGI2合成酶催化形成PGI2，是血管壁內皮細胞釋放的最強的血管擴張劑和血小板聚集抑制劑，PGI2使血管舒張、局部血流量增加；TXA2和PGI2相互拮抗及調節，它們之間保持平衡是維持機體正常生理作用的關鍵[9]。妊娠期間TXA2和PGI2對母體、胎盤、胎兒血流動力學變化產生影響，高TXA2可能是導致胎兒胎盤血流動力學調控異常的主要方面，它使血管緊張度平衡關系受損誘發宮縮，王志堅等[10]認為臍血中TXA2的升高和TXA2/PGI2的失衡將引起胎盤絨毛毛細血管及臍血管不同程度的痙攣，影響胎兒血供。體外細胞培養顯示，PGI2主要是通過抑制細胞凋亡，促進細胞增殖而在胚胎著床期的發育過程中發揮重要的作用[11]。本試驗顯示，經阿司匹林聯合肝素治療后TXA2、PGI2改善。阿司匹林主要是通過改善局部血液循環，抑制血小板活性，預防微血栓形成治療復發性流產。李永麗等[12]臨床研究結果顯示，阿司匹林在治療過程中71例患者較治療前D-二聚體及血漿TXA2與PGI2值得到良好控制，其藥效發揮迅速且穩定，極少出現過敏反應。肝素具有抗凝、抗炎、抑制補體活性、影響滋養細胞發育能力及侵襲力的作用，還有改善胎盤微循環障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧的作用，肝素不通過胎盤，無致畸作用，也不會增加胎兒出血事件的發生[13]。endprint

D-二聚體升高型復發性流產患者胎盤絨毛組織TXA2/PGI2失調，使血管緊張度平衡關系受損，通過本試驗可以認為，應用阿司匹林聯合肝素治療，除降低D-二聚體外，也有利于恢復TXA2/PGI2的動態平衡，是臨床治療D-二聚體升高型復發性流產的有效選擇之一。

參考文獻

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（收稿日期：2017-03-13）endprint