天然產(chǎn)物、衍生物、模擬物和天然產(chǎn)物合成等價物在農(nóng)化產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)中的作用

葉萱 編譯

?

天然產(chǎn)物、衍生物、模擬物和天然產(chǎn)物合成等價物在農(nóng)化產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)中的作用

葉萱 編譯

(上海市農(nóng)藥研究所，上海 200032)

隨著全球人口的不斷增加和人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，面臨的糧食生產(chǎn)壓力也不斷增大。而病、蟲、草給糧食的生產(chǎn)帶來很大的威脅，需要持續(xù)地、有效地防治。而同時，農(nóng)化產(chǎn)品應(yīng)用的環(huán)境、毒理和管理要求的不斷嚴格，對害物防治產(chǎn)品的要求也不斷增加。而病蟲草害物對防治藥劑抗性持續(xù)的發(fā)展進一步限制藥物的應(yīng)用。因此，需要不斷發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的、有效的、經(jīng)濟的害物防治藥劑來增加作物的產(chǎn)量，供養(yǎng)數(shù)量不斷增多的人類。

天然產(chǎn)物(NPs)是活體細胞產(chǎn)生的主要或次級代謝物。在歷史上，天然產(chǎn)物是醫(yī)藥的重要組成部分和農(nóng)業(yè)上防治雜草、病原菌和害蟲的主要工具。可能更重要是，今天天然產(chǎn)物被作為發(fā)現(xiàn)防治雜草、植物病原菌和害蟲藥劑的模板物或啟發(fā)物，如甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑和擬除蟲菊酯類殺蟲劑。對最新上市的農(nóng)藥和生物農(nóng)藥的分析表明天然產(chǎn)物仍對農(nóng)藥的發(fā)展具有重要的影響，強調(diào)了其在農(nóng)化產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)項目中的已有的和潛在的價值。然而，以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)法既不是萬應(yīng)靈藥，也不簡單。雖然每年都會確定許多新的天然產(chǎn)物，但其中新穎結(jié)構(gòu)物質(zhì)的比例在不斷下降，使以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的藥劑的發(fā)現(xiàn)比其他發(fā)現(xiàn)法更費力和更困難。此外，天然產(chǎn)物一般化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常有多個手性中心，要把其轉(zhuǎn)化為用于農(nóng)業(yè)防治害物分子的過程長且花費高。大多數(shù)天然產(chǎn)物在環(huán)境中不穩(wěn)定，或存在毒性、殺蟲譜、光穩(wěn)定性或生產(chǎn)問題，需要在商業(yè)化前經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造、修飾來解決，特別是在今天嚴格的管理環(huán)境下。因此，在大多數(shù)情況下天然產(chǎn)物不適宜直接作為商業(yè)化產(chǎn)品，而是被廣泛用作開發(fā)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)用藥劑的模板物或啟發(fā)物。

本文介紹和分析了農(nóng)化產(chǎn)品的類別以及天然產(chǎn)物在作物保護產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)中的真正或潛在的作用，在Gerwick和Sparks分析的基礎(chǔ)上，提供了新的信息、新的視角和最新的數(shù)據(jù)。本文的分析也可被用于確定什么類型的天然產(chǎn)物更適宜用于開發(fā)農(nóng)化產(chǎn)品。

1 分析

文中3個表(殺蟲劑、殺菌劑、除草劑)分別根據(jù)殺蟲劑抗性行動委員會(IRAC)、殺菌劑抗性行動委員會(FRAC)和除草劑抗性行動委員會(HRAC)所分類別和最新的更新(2016年)所列。在每一類別中給出了天然產(chǎn)物在農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)中的作用以及天然產(chǎn)物的來源(在有的情況下)。這些數(shù)據(jù)提供了不同類型天然產(chǎn)物影響的高層視圖。此外，2014年不同天然產(chǎn)品和其衍生物銷售值以其全球終端使用者銷售額表示。最后，每類農(nóng)化產(chǎn)品化合物的數(shù)量是根據(jù)IRAC、FRAC、HRAC和農(nóng)藥通用名綱要的數(shù)據(jù)估計的。

圖1為天然產(chǎn)物與其衍生物、模擬物和全合成物間的關(guān)系。天然產(chǎn)物是從植物、真菌、微生物、動物或其他天然資源分離得到的化合物。天然產(chǎn)物衍生物(NPDs)是直接從天然產(chǎn)物衍生或半合成的物質(zhì)。天然產(chǎn)物模擬物(NPMs)是受天然產(chǎn)物啟發(fā)的全合成的農(nóng)化產(chǎn)品。為了便于分析和討論，本文中以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的物質(zhì)是指天然產(chǎn)物、天然產(chǎn)物衍生物或天然產(chǎn)物模擬物。天然產(chǎn)物合成等價物(NPSEs)是與天然產(chǎn)物有相同的作用機制的合成化合物。天然產(chǎn)物合成等價物可能是在天然產(chǎn)物潛在的啟發(fā)下，但通過其他方式發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物模擬物。

2 殺蟲劑

表1為根據(jù)殺蟲劑抗性行動委員會分類的不同殺蟲劑類別。與殺菌劑和除草劑相比，在歷史上新殺蟲劑的開發(fā)中，天然產(chǎn)物具有更重要的作用。早期的例子有尼古丁、藜蘆堿、魚藤酮、魚尼汀、除蟲菊酯和。其中，除以外的物質(zhì)都是植物源產(chǎn)物。在這些植物源產(chǎn)物中，只有除蟲菊酯直接啟發(fā)開發(fā)了商業(yè)化的合成模擬物(擬除蟲菊酯，NPM)。其他具有殺蟲活性但沒有直接用作殺蟲劑的天然產(chǎn)物有毒扁豆堿、沙蠶毒素、昆蟲保幼激素、脫氧吡咯霉素(deoxypyrrolmycin)、百部葉堿和-異丁酰胺。其中除-異丁酰胺外，對其他天然產(chǎn)物都進行了全合成模擬，合成的模擬物分別有-氨基甲酸甲酯、沙蠶毒素類似物、保幼激素模擬物、溴蟲腈和氟吡呋喃酮。最近用作殺蟲劑/殺螨劑的天然產(chǎn)物有阿維菌素、彌拜菌素和多殺菌素，這些都是微生物發(fā)酵產(chǎn)物。而以這些天然產(chǎn)物為起點進行半合成，合成的殺蟲劑(NPDs)分別有甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽、雷皮菌素和乙基多殺菌素。另一微生物發(fā)酵產(chǎn)物pyripropene最近用以半合成防治刺吸式昆蟲(蚜蟲、白飛虱等)的殺蟲劑afidopyropen。

圖1 天然產(chǎn)物(NP)、天然產(chǎn)物衍生物或半合成(NPDs)物和天然產(chǎn)物模擬物(NPMs)間的關(guān)系

除以上的例子外，有許多殺蟲劑類別不是以天然產(chǎn)物為模板化合物發(fā)現(xiàn)的，但常常在此類型產(chǎn)生后發(fā)現(xiàn)了天然產(chǎn)物模板。例如有機磷酸酯的發(fā)現(xiàn)始于20世紀30年代末對磷酸鹽化學(xué)的研究，在1944對硫磷的發(fā)現(xiàn)使其發(fā)展達到最高潮。然而，在幾十年后，從微生物(鏈霉菌)和海生海綿中發(fā)現(xiàn)了具有殺蟲活性的天然有機磷化合物，這些物質(zhì)可能已為有機磷殺蟲劑的模板。同樣，新煙堿類殺蟲劑來自于1個化學(xué)苗頭化合物的發(fā)展，由此苗頭化合物發(fā)現(xiàn)的第一個殺蟲劑為硝蟲噻嗪，接著發(fā)現(xiàn)了吡蟲啉。硝蟲噻嗪或地棘娃素是新煙堿類潛在的模板化合物。然而，盡管對煙堿和nicotinoid進行了大量的研究，但無法由nicotinoid開發(fā)為新煙堿類。有趣的是，在新煙堿類開發(fā)后(例如吡蟲啉)，來自于毒箭蛙的地棘娃素的發(fā)現(xiàn)進一步證實可從天然產(chǎn)物合成有機化合物，如新煙堿類。

以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的殺蟲劑達到了殺蟲劑銷售額的32%(2014年終端消費者，美元；圖2A)。然而，如果把可能以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)(NPSE)的殺蟲劑類別也歸入，其占比就會翻倍，為75%多(圖2B)。這些數(shù)據(jù)進一步說明了天然產(chǎn)物在新殺蟲劑的發(fā)現(xiàn)項目中的價值。此外，對最近和老的殺蟲劑進行(n=312)研究，發(fā)現(xiàn)植物源殺蟲劑數(shù)量占殺蟲劑產(chǎn)品總數(shù)的29%(圖3A)，這進一步說明植物源殺蟲劑開發(fā)的重要性。微生物和動物源殺蟲劑只占很小的比例(分別為3%和7%)。如果把以天然產(chǎn)物為模板，以其他方法(NPSE)發(fā)現(xiàn)的殺蟲劑也包括在內(nèi)，那植物作為真正或潛在的啟發(fā)價值(65%)就進一步擴大(圖3B)。因此，相對于微生物和動物源天然產(chǎn)物，植物是更好的殺蟲劑發(fā)現(xiàn)模板，或者可能較容易開發(fā)，或二者兼?zhèn)洹Ｈ欢绻丶匏乇挥糜谛聼焿A類的NPSE模板，或用來源于鏈霉菌培養(yǎng)的環(huán)狀磷酸酯代替海生海綿產(chǎn)生的hydantoin phosphonate 作為NPSE模板，那么動物或微生物源天然產(chǎn)物的價值就會更高(表1)。植物源天然產(chǎn)物具有潛在的優(yōu)勢，可用已有的化學(xué)方法從植物材料中相對簡單地提取到。相比較，微生物源天然產(chǎn)物的獲得首先需要進行發(fā)酵，然后提取、分離和鑒定。因此，真菌源天然產(chǎn)物很少被開發(fā)為殺蟲劑(圖2和3)。雖然已知真菌源天然產(chǎn)物具有殺蟲活性，但到目前為止，只由真菌源天然產(chǎn)物開發(fā)了1個殺蟲劑/殺螨劑產(chǎn)品：嘧螨酯。植物源天然產(chǎn)物在殺蟲劑發(fā)現(xiàn)中的優(yōu)勢表明農(nóng)化工業(yè)已能夠利用對食葉昆蟲有作用的植物次生代謝產(chǎn)物的長時間進化情況。然而，微生物殺蟲劑在殺蟲劑市場不斷擴大的影響，例如阿維菌素和多殺菌素和它們的半合成衍生物，也表明微生物天然產(chǎn)物可能有進一步的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

3 殺菌劑

表2列出了FRAC分類的不同殺菌劑類別。和殺蟲劑一樣，天然產(chǎn)物對新殺菌劑的發(fā)現(xiàn)具有重要的影響，2014年以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的殺菌劑的銷售額為殺菌劑總額的35%(圖4A)。然而，和殺蟲劑不同的是，這主要是由于1個大的天然產(chǎn)物模擬群即甲氧基丙烯酸酯類所致。2014年源于真菌代謝物的甲氧基丙烯酸酯類占全球殺菌劑市場的31%。除甲氧基丙烯酸酯類外，只有少量的天然產(chǎn)物源殺菌劑，為殺稻瘟菌素、春雷霉素、鏈霉素、土霉素、井岡霉素和多氧霉素D，它們只占殺菌劑市場的很小一部分(表2)。因此，除甲氧基丙烯酸酯類外的以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的殺菌劑目前只對殺菌劑的銷售(2014年)有很小的影響，為殺菌劑市場的4%。有趣的是，和殺蟲劑的情況相似，一些NPSE殺菌劑(即苯菌靈、戊環(huán)唑、丁苯嗎啉)在以其他方式發(fā)現(xiàn)后不久，發(fā)現(xiàn)了其NP模板(表2)。如果把NPSE都考慮在內(nèi)，那么以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的產(chǎn)品+NPSE就達到殺菌劑銷售總額的64%。(圖4B)。

(A)(B)

(A)(B)

與殺蟲劑不同的是，真菌源天然產(chǎn)物是天然產(chǎn)物源殺菌劑銷售額的主要部分。如上所提及真菌源天然產(chǎn)物的價值是由甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的成功開發(fā)所致，其他天然產(chǎn)物(微生物、動物、植物)的影響相對較小(圖4A和表2)。然而，當(dāng)把殺菌的NPSE也包括在內(nèi)，微生物源殺菌劑的銷售額占比增加，這清楚地表明這些類別天然產(chǎn)物的發(fā)展?jié)摿Α６鴦游镌礆⒕鷦貏e是植物源天然產(chǎn)物殺菌劑+NPSE在2014年占殺菌劑市場的很小一部分(圖4B)。

對殺菌劑的數(shù)量進行分析發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物的總體影響中等(圖5A)，83%的殺菌劑(n=308)是非天然產(chǎn)物源。這并不奇怪，因為甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的銷售額占比與其數(shù)量占比相差較大(表2)。然而，當(dāng)把假設(shè)可能來源于于天然產(chǎn)物源的殺菌劑也包括在內(nèi)，天然產(chǎn)物總的影響增加較多(圖5B)。有趣的是，如圖5(B)所示，如以殺菌劑的數(shù)量來看，植物特別是動物天然產(chǎn)物源殺菌劑較其市場份額有較大影響。

(A)(B)

真菌和潛在的微生物天然產(chǎn)物源殺菌劑的主導(dǎo)地位可能表明這些生物能產(chǎn)生次級代謝物來應(yīng)答環(huán)境的變化。這些次級代謝物能使真菌和微生物適應(yīng)復(fù)雜變化的環(huán)境，降低周圍生物的適合度，確保自身的生存和繁殖。雖然真菌病原菌適應(yīng)于寄主植物，使源自這些植物的殺菌劑的潛在影響最小化，但推理這并不會阻礙其他非寄主植物產(chǎn)生殺菌的天然產(chǎn)物。總之，到目前為止，不論現(xiàn)有還是假設(shè)的植物源天然產(chǎn)物對殺菌劑市場的影響較小(圖4B和5B)。

(A)(B)

4 除草劑

表3為HRAC分類的不同除草劑類別。與殺菌劑和殺蟲劑相比，天然產(chǎn)物對除草劑開發(fā)的影響中等，只占除草劑市場的10%(圖6A)。例如，如雙丙氨膦等除草活性的天然產(chǎn)物只占2014年除草劑銷售額的非常小的比例，而如生長素衍生物等天然產(chǎn)物模擬物所占比例稍大，但影響仍相對有限(表3)。然而，如果把NPSE包括在內(nèi)，占2014年除草劑市場的比例就會增加一倍，達到23%(圖6B)。這樣雖然占比增加，但仍遠低于殺蟲劑和殺菌劑的值。有趣的是，如果不把甲氧基丙烯酸酯類算入，那天然產(chǎn)物對殺菌劑銷售額的影響和產(chǎn)品數(shù)量將與除草劑的相似。這表明甲氧基丙烯酸酯類對殺菌劑市場有非常大的影響。

天然產(chǎn)物直接作為除草劑或天然產(chǎn)物啟發(fā)開發(fā)的除草劑的數(shù)量也相當(dāng)有限，只為取樣分析的517個的12%(圖7A)。如果把假設(shè)的從天然產(chǎn)物衍生來的除草劑也包括在內(nèi)，天然產(chǎn)物源除草劑占所有除草劑銷售額的比值增加到35%(圖7B)。但即使如此，此比例仍遠低于殺蟲劑和殺菌劑的(圖3B和5B)。有趣的是，到目前為止以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的除草劑類別主要為植物源天然產(chǎn)物(即甲基磺草酮2,4-滴，圖6A和7A)。如果把可能以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的除草劑也考慮在內(nèi)，微生物除草劑就會占主導(dǎo)地位。根據(jù)前面所述，如進一步開發(fā)微生物源可能會發(fā)現(xiàn)更多的除草活性起點物。到目前也沒有真菌源天然產(chǎn)物啟發(fā)開發(fā)的除草劑。

(A)(B)

(A)(B)

5 總結(jié)和機遇

最近對過去34年中開發(fā)的小分子藥物(不包括疫苗和生物制品)的分析表明65%產(chǎn)品的起源與天然產(chǎn)物有關(guān)。根據(jù)文獻所述以及本文分析，在2014年天然產(chǎn)物或以天然產(chǎn)物啟發(fā)開發(fā)的農(nóng)化產(chǎn)品的全球終端消費值為所有農(nóng)化產(chǎn)品的21%，這表明天然產(chǎn)物已成為農(nóng)化產(chǎn)品開發(fā)的重要資源。然而，如果把以其他方式發(fā)現(xiàn)但也存在天然產(chǎn)物模板的農(nóng)化產(chǎn)品(NPSE)也包括在內(nèi)，那么天然產(chǎn)物潛在的影響就擴大了，因此2014年全球農(nóng)化產(chǎn)品銷售額的53%為或者可能在某種程度上是以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的產(chǎn)品(圖8B)。最近對農(nóng)藥登記的分析也表明相當(dāng)大比例(高達約70%)的農(nóng)藥產(chǎn)品可被追溯為天然產(chǎn)物。因此，天然產(chǎn)物已和將繼續(xù)是醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的資源和靈感源。除了以上天然產(chǎn)物開發(fā)的例子，還有許多已知作用機制的天然產(chǎn)物，但仍沒有被用于商業(yè)殺蟲劑，這些物質(zhì)有-異丁酰胺、毒液多肽毒素、tenotoxin和AAL-toxin。

(A) (B)

然而，對于農(nóng)化產(chǎn)品來說，前進的道路仍面臨很大的挑戰(zhàn)。如殺蟲劑一樣，以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)項目常常比其他發(fā)現(xiàn)方法花費更多的時間，這是因為作為發(fā)現(xiàn)起點的天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜所致。盡管存在困難，天然產(chǎn)物在確定新的作用機制方面發(fā)揮著非常重要的作用。60%的農(nóng)化產(chǎn)品作用機制是通過天然產(chǎn)物確定的，這再次表明天然產(chǎn)物在農(nóng)化產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)中的重要性，因為對于1個新的農(nóng)化產(chǎn)品來說，最優(yōu)先考慮的是其是否具有新的作用機制。

如上所述，在以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)中要得到能有效防治農(nóng)業(yè)害物活性和特性的新化合物的情況很罕見，故此方法具有挑戰(zhàn)性。醫(yī)藥領(lǐng)域的研究表明某些來源的天然產(chǎn)物比其他來源的更適于進行藥物生物勘探。這對農(nóng)化產(chǎn)品可能也一樣。對與已有農(nóng)化產(chǎn)品有關(guān)的多種類別天然產(chǎn)物的分析表明天然產(chǎn)物在殺蟲劑、殺菌劑和除草劑開發(fā)中的作用存在明顯差異(圖2-7)。對于殺蟲劑來說，植物源天然產(chǎn)物的影響最大，真菌的影響最小。而殺菌劑市場中，真菌源天然產(chǎn)物的影響最大，植物源的有較小的影響。與殺蟲劑和殺菌劑相比，天然產(chǎn)物對除草劑的影響最小，主要是由植物源天然產(chǎn)物開發(fā)為除草劑。有趣的是，對三類農(nóng)藥來說，微生物源天然產(chǎn)物可能已是許多農(nóng)化產(chǎn)品開發(fā)的模板。在發(fā)現(xiàn)和成功商業(yè)化阿維菌素、米貝霉素和多殺菌素等微生物源天然產(chǎn)物后，人們對具有農(nóng)化活性的微生物天然產(chǎn)物的興趣大增。對天然的害物防治方案的興趣也激起人們篩選有殺菌、殺蟲或除草活性的微生物的熱情。具有農(nóng)藥活性的微生物已被開發(fā)為生物農(nóng)藥、生物物質(zhì)或植物刺激劑。此外，以天然產(chǎn)物為基礎(chǔ)的農(nóng)化產(chǎn)品如多殺菌素已被制劑化用于有機作物。

最近對基因組和合成生物學(xué)工具的開發(fā)也激起天然產(chǎn)物源藥物、生物燃料、香料和農(nóng)化產(chǎn)品開發(fā)的興趣。現(xiàn)在微生物細胞工廠能生產(chǎn)植物源帖烯，如以酵母高效價生產(chǎn)青蒿素。從理論上來說，也可用此種方法生產(chǎn)除蟲菊酯等其他具有農(nóng)藥活性的帖烯物。基因組工具是從生物合成基因簇發(fā)現(xiàn)微生物天然產(chǎn)物的方式。這些生物合成基因簇產(chǎn)生的化合物在標(biāo)準(zhǔn)的實驗室條件可能不會產(chǎn)生，或可能被忽略，或淹沒在生物體中的其他天然產(chǎn)物中。這些工具也可被用于宏基因組學(xué)數(shù)據(jù)，從大多數(shù)未被培養(yǎng)的微生物中搜尋天然產(chǎn)物。相似地，途徑工程可被用于生產(chǎn)已知天然產(chǎn)物的新的類似物。組合生物技術(shù)的發(fā)展，也增加了新的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的幾率。這些技術(shù)都潛在地擴展了微生物源天然產(chǎn)物的價值。本文數(shù)據(jù)是對已取得成績的回顧，可能也是利用以上新方法更多地開發(fā)各類天然產(chǎn)物的基礎(chǔ)。

表1 殺蟲劑類別和天然產(chǎn)物作用

續(xù)表

IRAC分類a類別當(dāng)前或近期產(chǎn)品例靶標(biāo)化合物數(shù)量NP或NP模板化合物來源天然產(chǎn)物作用市場/百萬美元b市場占比 18蛻皮激素受體激動劑甲氧蟲酰肼蛻皮激素受體620-羥基蛻皮激素昆蟲激素NPSE1851.0% 19章胺受體激動劑雙甲脒章胺受體4章胺無脊椎動物神經(jīng)遞質(zhì)NPSE70.0% 20B呼吸鏈復(fù)合體Ⅲ殺螨劑類滅螨醌復(fù)合體III1440.2% 20C20D2122A22B23252829未知未知-c呼吸鏈復(fù)合體Ⅲ殺螨劑類呼吸鏈復(fù)合體Ⅲ殺螨劑類呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ殺螨劑類茚蟲威氰氟蟲腙季酮酸和特特拉姆酸呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ殺螨劑類雙酰胺類氟啶蟲酰胺印楝素二鹵丙烯基苯基醚異惡唑啉類嘧螨酯聯(lián)苯肼酯噠螨靈茚蟲威氰氟蟲腙螺蟲乙酯丁氟螨酯氯蟲苯甲酰胺氟啶蟲酰胺印楝素三氟甲吡醚阿福拉那復(fù)合體III 復(fù)合體III復(fù)合體Ⅰ鈉通道鈉通道乙酰輔酶A羧化酶復(fù)合體Ⅱ蘭尼堿受體弦音器調(diào)節(jié)器未知GABA-R116113231115β-甲氧基丙烯酸酯魚藤酮印楝素植物植物植物NPMNPSENP2444286253105504541 593120~5-712900.1%0.2%1.5%1.4%0.6%2.7%0.3%8.5%0.6%0.0%0.7%0.0% -c-c-c-cPyripene類Metadiamide類魚尼汀沙巴藜蘆所有殺蟲劑總計afidopyropenbroflamilide魚尼汀沙巴藜蘆乙酰膽堿輔酶AGABA-R蘭尼堿鈉通道1111312pyripyropene A魚尼汀沙巴藜蘆微生物植物植物NPDNPNP000018 714百萬美元0.0%0.0%0.0%0.0%100%

注：a：引用IRAC 2016;b：引用Agranova全球終端消費者數(shù)據(jù)；c：這些化合物未被IRAC分類。

表2 殺菌劑類別和天然產(chǎn)物作用

續(xù)表

IRAC分類a類別當(dāng)前或近期產(chǎn)品例靶標(biāo)化合物數(shù)量NP或NP模板化合物來源天然產(chǎn)物作用市場/百萬美元b市場占比 B2N-苯氨基甲酸酯類乙霉威有絲分裂β-微管蛋白組裝1灰黃霉素真菌(灰黃青霉)NPSE330.17% B3苯甲酰胺類苯酰菌胺有絲分裂β-微管蛋白組裝5灰黃霉素真菌(灰黃青霉)NPSE630.33% B4苯基脲類戊菌隆細胞分裂3510.27% B5苯酰胺類氟吡菌胺類血影蛋白離域1800.42% B6氰基丙烯酸酯類氰烯菌酯肌動蛋白3 C1嘧啶胺類氟嘧菌胺復(fù)合體Ⅰ：NADH氧化還原酶2110.06% C2琥珀酸脫氫酶抑制劑類莠銹靈復(fù)合體Ⅱ：琥珀酸脫氫酶211 6788.78% C3甲氧丙烯酸酯類嘧菌酯復(fù)合體Ⅲ：Qo位泛醌氧化酶20β-甲氧基丙烯酸酯真菌和黏細菌NPM5 92930.93% C4氰基咪唑和三唑磺酰胺氰霜唑復(fù)合體Ⅲ：Qi位泛醌還原酶6670.35% C5多種敵螨普氧化磷酸化解偶聯(lián)劑102311.2% C6三苯基錫類三苯基乙酸錫ATP合成酶，氧化磷酸化530.02% C7噻吩甲酰胺類硅噻菌胺ATP生成1120.06% C8三唑嘧啶胺類唑嘧菌胺復(fù)合體Ⅲ：Qi位泛醌還原酶1essramycin鏈霉菌素NPSE810.42% D1苯氨基嘧啶嘧霉胺蛋氨酸生物合成3Meridianins和leucettamidesApidium meridianum;Leucettia microraphisNPSE2611.36% D2烯醇吡喃糖醛酸抗生素類灰瘟素蛋白質(zhì)合成1灰瘟素微生物NP40.02% D3己吡喃糖抗生素類春雷霉素蛋白質(zhì)合成3春雷霉素微生物NP260.14% D4吡喃葡萄糖抗生素類鏈霉素蛋白質(zhì)合成4鏈霉素微生物NP340.18% D5四環(huán)素抗生素類土霉素蛋白質(zhì)合成1土霉素微生物NP E1氮雜萘類苯氧喹啉信號傳導(dǎo)4奎寧植物(正雞納樹)NPSE1380.72% E2苯基吡唑咯菌酯滲透脅迫信號傳導(dǎo)中MAP/組氨酸激酶2硝吡咯菌素微生物NPM1830.96% E3二甲酰亞胺異菌脲滲透脅迫信號傳導(dǎo)中MAP/組氨酸激酶7Purealidin J海綿NPSE1720.90% F2硫代磷酸酯/二硫戊環(huán)類敵瘟磷在磷脂生物合成中轉(zhuǎn)甲基酶12red-tide hydrazoneGymnodinidum gerveNPSE1040.54% F3芳烴類聯(lián)苯脂質(zhì)過氧化作用7520.27% F4氨基甲酸酯霜霉威細胞膜滲透性，脂肪酸4450.24% F6枯草芽孢桿菌脂肽類枯草芽孢桿菌菌株GST 713微生物破環(huán)細胞膜4脂肽枯草芽孢桿菌菌株GST 713NP

續(xù)表

IRAC分類a類別當(dāng)前或近期產(chǎn)品例靶標(biāo)化合物數(shù)量NP或NP模板化合物來源天然產(chǎn)物作用市場/百萬美元b市場占比 F7茶樹提取物互葉白千層破環(huán)細胞膜1茶樹提取物互葉白千層NP G1哌嗪類，吡啶類，咪唑類咪鮮胺甾醇生物合成中C14-脫甲基酶11Naamidine ALeucetta sp.NP2061.08% G1三唑戊環(huán)唑甾醇生物合成中C14-脫甲基酶31Ribosyl triazolone, Penipanoid AActiomadura spp., Penicillium paneumNPSE3 53718.45% G1嘧啶類氟苯嘧啶醇甾醇生物合成中C14-脫甲基酶3Variolin AKirkpatrickia variolosaNPSE330.17% G2胺類(嗎啉類，哌啶類，spiroketalamines)丁苯嗎啉甾醇生物合成中△14還原酶和△8＞△7異構(gòu)酶8Aureothin鏈霉菌(細菌)NPSE2771.44% G3羥酰苯胺類磺酰菌胺甾醇生物合成中3-酮還原酶(4-去甲基化)2140.07% G4硫代氨基甲酸酯，丙烯胺類稗草丹甾醇生物合成中角鯊烯環(huán)氧酶3 H4肽酰嘧啶核苷類多抗菌素幾丁質(zhì)合成酶1多抗霉素 D微生物NP120.06% H5羧酸酰胺類烯酰嗎啉纖維素合酶94922.57% I1黑色素生物合成抑制劑三環(huán)唑黑色素生物合成還原酶31370.71% I2黑色素生物合成抑制劑環(huán)丙酰菌胺黑色素生物合成脫水酶3900.47% I3黑色素生物合成抑制劑tolprocarb黑色素生物合成聚酮合酶1 P1苯并噻二唑苯并噻二唑水楊酸途徑1水楊酸真菌NPM240.12% P2苯并異噻唑烯丙苯噻唑未知4脫落酸植物NPSE1420.74% P3噻二唑甲酰胺噻酰菌胺未知3770.27% P4天然化合物海帶多糖未知1NP P5植物提取物大虎杖提取物未知1大虎杖提取物虎杖(植物)NP 27氰基乙酰胺肟類霜脲氰未知11510.79% 33磷酸鹽類三乙膦酸鋁未知22381.24% 34鄰氨甲酰苯甲酸t(yī)eclofthalam未知170.04% 35苯并三嗪咪唑嗪未知13-甲基噌啉瓜秋葵(秋葵莢)NPSE0.01- 36苯磺酰胺類磺菌胺未知1160.08% 37噠嗪酮類達菌酮未知1Di-Cl-azoformamide梨形馬勃NPSE100.05% 42硫代氨基甲酸酯磺菌威未知190.05% U5噻唑甲酰胺類噻唑菌胺未知1 U6苯乙酰胺類環(huán)氟菌胺未知1510.26%

續(xù)表

IRAC分類a類別當(dāng)前或近期產(chǎn)品例靶標(biāo)化合物數(shù)量NP或NP模板化合物來源天然產(chǎn)物作用市場/百萬美元b市場占比 U8苯甲酮類苯菌酮未知11240.65% U12胍類十二烷胍未知1nitensidine翅雌豆木(植物)NPSE3- U13噻唑烷flutianil未知1 U14嘧啶酮腙嘧菌腙未知1 U15哌啶基噻唑異噁唑啉類oxathiapiprolin未知1 U164-喹啉乙酸t(yī)ebufloquin未知2 U17四唑基肟picarbutrazox未知1 U18吡喃葡萄糖基抗生素井岡霉素未知-抑制海藻糖酶11井岡霉素吸水鏈霉菌NP350.18% NC多樣油，碳酸氫鉀未知6 M1無機物銅多點22861.49% M2無機物硫多點24002.09% M3二硫代氨基甲酸酯類和相關(guān)的代森錳鋅多點201 0905.69% M4鄰苯二甲酰胺類克菌丹多點3980.51% M5有機氯百菌清多點17403.86% M6磺酰胺類苯氟磺胺多點21- M7胍類雙辛胍胺多點21- M8三嗪類敵菌靈多點2 M9蒽醌類二氰蒽醌多點3蒽醌植物，真菌NPSE390.20% M10喹噁啉類滅螨猛多點460.03% M11馬來酰亞胺氟酰亞胺多點12- M12多肽羽扇豆苗提取物多點11羽扇豆苗植物NP 總計30818 582100%

注：a：引用自FRAC 2016；b：引用Agranova，為全球終端消費值。

表3 除草劑類別和天然產(chǎn)物作用

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

IRAC分類a類別當(dāng)前或近期產(chǎn)品例靶標(biāo)化合物數(shù)量NP或NP模板化合物來源天然產(chǎn)物作用市場/百萬美元b市場占比 L苯甲酰胺異噁酰草胺纖維素生物合成抑制劑3Epopromycin，thaxtomin A放射菌NPSE210.1% L三唑并甲酰胺氟胺草唑纖維素生物合成抑制劑1Epopromycin，thaxtomin A放射菌NPSE1＜0.01% L烷基吡啶類茚嗪氟草胺纖維素生物合成抑制劑1Epopromycin，thaxtomin A放射菌NPSE1620.6% M二硝基酚特樂酚氧化磷酸化解偶聯(lián)劑8胡桃醌植物NPSE＜0.01＜0.01% N硫代氨基甲酸酯丁草敵脂質(zhì)合成222040.7% N二硫代磷酸酯地散磷脂質(zhì)合成2110.04% N苯并呋喃呋草磺脂質(zhì)合成31060.4% N氯甲酸TCA脂質(zhì)合成2＜0.01＜0.01% O苯氧羧酸2,4-滴植物激素25吲哚乙酸植物NPM8002.7% O苯甲酸草滅畏植物激素5吲哚乙酸植物NPM2740.9% O吡啶羧酸二氯吡啶酸植物激素9吲哚乙酸植物NPSE1 0703.6% O喹啉羧酸二氯喹啉酸植物激素1吲哚乙酸植物NPSE1510.5% O其他草除靈植物激素1吲哚乙酸植物NPM＜0.01＜0.01% Pphthalamate萘草胺植物激素運輸1槲皮素，芹菜素，山奈酚，artabolide植物NPSE＜0.01＜0.01% P縮氨基脲氟吡草腙鈉植物激素運輸2槲皮素，芹菜素，山奈酚，artabolide植物NPSE340.1% Z沒分類野燕枯未知1＜0.01＜0.01% Z沒分類威百畝/棉隆未知3 Z沒分類溴丁酰草胺未知2210.1% Z沒分類環(huán)庚草醚未知150.02% Z未分類殺草隆未知7440.2% Z未分類噁嗪草酮未知1670.2% Z其他未分類未知57 總計51729 767100%

注：a：引用自HRAC；b：引用自Agranova，全球終端消費值。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.05.03

TQ450

A

1009-6485(2017)05-0009-13

葉萱，女，工程師，碩士。Tel: 021-64387891-201。

2017-09-30。