羅拉吡坦聯(lián)合5-羥色胺3受體拮抗藥和地塞米松防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的系統(tǒng)評價

陳昆，黃婷，羅宏麗，葉云#（.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部，四川瀘州646000；.西南醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院修復科,四川瀘州646000）

羅拉吡坦聯(lián)合5-羥色胺3受體拮抗藥和地塞米松防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的系統(tǒng)評價

陳昆1＊，黃婷2，羅宏麗1，葉云1#（1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部，四川瀘州646000；2.西南醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院修復科,四川瀘州646000）

目的：系統(tǒng)評價羅拉吡坦聯(lián)合5-羥色胺3受體拮抗藥和地塞米松防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館，收集羅拉吡坦聯(lián)合5-羥色胺3受體拮抗藥和地塞米松（試驗組）對比安慰劑聯(lián)合5-羥色胺3受體拮抗藥和地塞米松（對照組）防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評價工具和標準評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入3篇文獻（4項RCT），合計2 583例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者完全緩解率[急性期：RR＝1.10，95%CI（1.02，1.19），P＝0.01；延遲期：RR＝1.18，95%CI（1.11，1.25），P＜0.001；總體期：RR＝1.19，95%CI（1.12，1.26），P＜0.001]、嘔吐生活功能指數(shù)＞108分患者占比[RR＝1.10，95%CI（1.04，1.16），P＜0.001]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.10，95%CI（0.82，1.47)，P＝0.52]。結(jié)論：羅拉吡坦聯(lián)合5-羥色胺3受體拮抗藥和地塞米松能有效防治化療相關(guān)性惡心嘔吐，提高患者生存質(zhì)量，且安全性較好。

羅拉吡坦；化療相關(guān)性惡心嘔吐；系統(tǒng)評價；療效；安全性

化療相關(guān)性惡心嘔吐可增加患者對治療的恐懼感，從而降低患者的依從性，最終影響化療的成功率[1-4]。因此，積極、合理地預防和處理化療相關(guān)性惡心嘔吐，將為腫瘤患者順利接受化療提供保障[5-6]?；颊咴诮邮芑熀?20 h（總體期）內(nèi)均為出現(xiàn)惡心嘔吐的高風險期，該時期通常分成兩個階段：急性期（0～24 h）主要由5-羥色胺（5-HT）介導，一般發(fā)生在給予化療藥物數(shù)分鐘至數(shù)小時后，并且給藥后5～6 h為惡心嘔吐的易發(fā)期，但多在24 h內(nèi)緩解；延遲期（24～120 h）主要是由神經(jīng)激肽1（NK-1）和P物質(zhì)起主導作用，多在給予化療藥物24 h之后發(fā)生，常見于使用順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素等藥物化療時發(fā)生，惡心嘔吐可持續(xù)數(shù)天[4，7]。目前，國內(nèi)外對于高度催吐性化療方案致惡心嘔吐的推薦預防措施為：在化療前采用“三藥方案”，包括5-HT3受體拮抗藥、地塞米松和NK-1受體拮抗藥[2，4，8-9]。羅拉吡坦是一個NK-1受體拮抗藥，研究表明其與5-HT3受體拮抗藥和地塞米松聯(lián)用時，可有效預防和緩解化療相關(guān)性惡心嘔吐[10]。但目前國內(nèi)外均無羅拉吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的循證證據(jù)支持。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了羅拉吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象①年齡＞18周歲且卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分＞60分的腫瘤患者，性別、人種、腫瘤類型不限；②化療方案使用中度、高度催吐的抗腫瘤藥物，具體包括卡鉑、順鉑、阿霉素或表阿霉素+環(huán)磷酰胺（AC方案）、環(huán)磷酰胺≥1 500 mg/m2、卡莫司?。?50 mg/m2、阿霉素＞60 mg/m2、表阿霉素＞90 mg/m2、異環(huán)磷酰胺≥2 g/m2、氮芥、氮烯咪胺（達卡巴嗪）等；③預期壽命＞4個月的患者；④具有足夠的骨髓功能和肝、腎功能，能夠承受化療的患者。排除標準：①試驗前曾接受過中度或高度催吐化療藥物的患者；②試驗開始前5 d內(nèi)曾接受過NK-1受體拮抗藥或5-HT3受體拮抗藥以及其他任何可能影響試驗結(jié)果的藥物患者。

1.1.3 干預措施試驗組患者給予羅拉吡坦+5-HT3受體拮抗藥+地塞米松治療；對照組患者給予安慰劑+5-HT3受體拮抗藥+地塞米松治療。兩組療程均為5 d。

1.1.4 結(jié)局指標療效指標：①完全緩解率（無惡心嘔吐事件發(fā)生或者未使用針對惡心嘔吐的解救性藥物的患者比例）、②無嘔吐率（無嘔吐、干嘔事件發(fā)生或者未使用針對嘔吐、干嘔的解救性藥物的患者比例）、③無明顯惡心率[視覺模擬（VAS）評分＜25分的患者比例]、④無惡心率（VAS評分＜5分的患者比例）、⑤完全預防率（無惡心嘔吐事件發(fā)生或者未使用針對惡心嘔吐的解救性藥物且VAS評分＜25分的患者比例）、⑥嘔吐生活功能指數(shù)＞108分患者占比；安全性指標：⑦不良反應發(fā)生率。其中，①⑥為主要指標，其余為次要指標。

1.1.5 排除標準①非RCT及動物實驗、細胞學試驗等基礎(chǔ)研究；②綜述、病例報告、會議論文等；③重復發(fā)表的文獻；④數(shù)據(jù)不完整或無法獲取所需數(shù)據(jù)的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBase、Cochrane圖書館，檢索時限均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2015年12月。針對不同的數(shù)據(jù)庫制定相應的檢索策略，并輔以手工檢索會議資料，追溯納入文獻的參考文獻。

1.3 資料提取

兩位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對，如遇分歧交由第三方裁定。資料提取內(nèi)容包括：（1）基本情況——年齡、性別、干預措施、結(jié)局指標、失訪、不良反應等；（2）偏倚風險評估指標——具體隨機分配方法、盲法、分配方案隱藏、選擇性報道研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性等。

1.4 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0[11]推薦的偏倚風險評價工具和標準對納入的RCT進行偏倚風險評估，評估指標包括以下6項：具體隨機分配方法、盲法、分配方案隱藏、選擇性報道研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性及其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。

1.5.1 效應量選擇若需要分析的指標是二分類變量則采用比值比（OR）、相對危險度（RR）或者危險差（RD）為合并統(tǒng)計量；若需要分析的指標是數(shù)值變量，可選用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）為合并統(tǒng)計量，各效應量均以95%置信區(qū)間（CI）表示。

1.5.2 異質(zhì)性檢驗如果異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P＞0.10或者I2＜50%，可認為多個同類研究不存在異質(zhì)性，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量；反之，可認為多個同類研究存在異質(zhì)性，這時首先分析導致異質(zhì)性的原因，如設(shè)計方案、測量方法、用法用量、年齡、性別、療程長短等基線是否相同，針對上述引起異質(zhì)性的原因，可以采用亞組分析來計算合并統(tǒng)計量，但如果采用亞組分析后仍然存在異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行合并統(tǒng)計量的計算。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過計算機初步檢索到文獻81篇，去重后得到68篇，然后根據(jù)納入與排除標準進行初篩后得到10篇，仔細閱讀全文后進一步剔除7篇文獻，最終納入3篇文獻，包含4項RCT[12-14]。

2.2 納入研究基本信息

4項研究合計2 583例患者，納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究偏倚風險評估結(jié)果

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準對納入的4項RCT進行偏倚風險評估，其偏倚風險見圖1、圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

對于療效指標①～⑤，將患者出現(xiàn)惡心嘔吐的高風險期分為總體期、急性期（0～24 h）和延遲期（24～120 h）分別考察。

2.4.1 急性期急性期各療效指標的異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示：完全緩解率（P＝0.03，I2＝67%）、無嘔吐率（P＜0.006，I2＝76%）、無明顯惡心率（P＝0.009，I2＝74%）、完全預防率（P＝0.07，I2＝63%）幾個指標，各研究間均有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析；而無惡心率（P＝0.18，I2＝42%）指標各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者完全緩解率[RR＝1.10，95%CI（1.02，1.19），P＝0.01]和無嘔吐率[RR＝1.11，95%CI（1.02，1.20），P＝0.01]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；兩組患者無明顯惡心率[RR＝1.03，95%CI（0.95，1.11），P＝0.49]、無惡心率[RR＝1.03，95%CI（0.98，1.10），P＝0.24]、完全預防率[RR＝1.06，95%CI（0.99，1.15），P＝0.11]比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Baseline data of included studies

圖1 偏倚風險條形圖Fig 1 Bias risk bar chart

圖2 偏倚風險總圖Fig 2 Bias risk chart

2.4.2 延遲期延遲期各療效指標的異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示：完全緩解率（P＝0.60，I2＝0）、無嘔吐率（P＝0.23，I2＝30%）、無明顯惡心率（P＝0.25，I2＝27%）、無惡心率（P＝0.20，I2＝38%）、完全預防率（P＝0.45，I2＝0）幾個指標各研究間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者完全緩解率[RR＝1.18，95%CI（1.11，1.25），P＜0.001]、無嘔吐率[RR＝1.18，95%CI（1.12，1.24），P＜0.001]、無明顯惡心率[RR＝1.09，95%CI（1.03，1.14），P＝0.001]、無惡心率[RR＝1.16，95%CI（1.07，1.26），P＜0.001]、完全預防率[RR＝1.15，95%CI（1.08，1.23），P＜0.001]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。

圖3 急性期兩組患者各療效指標的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plots of Meta-analysis of efficacy indexes of 2 groups in acute stage

2.4.3 總體期總體期各療效指標的異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示：完全緩解率（P＝0.56，I2＝0）、無嘔吐率（P＝0.20，I2＝35%）、無明顯惡心率（P＝0.12，I2＝48%）、無惡心率（P＝0.26，I2＝26%）、完全預防率（P＝0.40，I2＝0）幾個指標各研究間均無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者完全緩解率[RR＝1.19，95%CI（1.12，1.26），P＜0.001]、無嘔吐率[RR＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.001]、無明顯惡心率[RR＝1.10，95%CI（1.04，1.16），P＜0.001]、無惡心率[RR＝1.16，95%CI（1.06，1.27），P＝0.001]、完全預防率[RR＝1.17，95%CI（1.10，1.26），P＜0.001]均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。

圖4 延遲期兩組患者各療效指標的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plots of Meta-analysis of efficacy indexes of 2 groups in delay stage

2.4.4 嘔吐生活功能指數(shù)＞108分患者占比4項研究報道了嘔吐生活功能指數(shù)＞108分患者占比[12-14]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.19，I2＝36%），采用固定效應模型分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者嘔吐生活功能指數(shù)＞108分患者占比顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.10，95%CI（1.04，1.16），P＜0.001]。

2.4.5 不良反應發(fā)生率4項研究報道了不良反應發(fā)生率[12-14]，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝45%），采用固定效應模型分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝1.10，95%CI（0.82，1.47），P＝0.52]。

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

基于本研究Meta分析結(jié)果，改變各個結(jié)局指標的合并統(tǒng)計量或者效應模型得到的結(jié)果與改變之前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明本研究Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可信。

3 討論

圖5 總體期兩組患者各療效指標的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plots of Meta-analysis of efficacy indexes of 2 groups in overall stage

圖6 兩組患者嘔吐生活功能指數(shù)＞108分患者占比的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plots of Meta-analysis of the proportion of patients with living functional indexes of vomiting＞108 in 2 groups

圖7 兩組患者不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plots of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

羅拉吡坦是一個高效、高選擇性的競爭性NK-1受體拮抗藥，半衰期長達180 h，與人體NK-1受體具有很高的親和力[10，12]。有研究報道，給予化療患者180 mg的羅拉吡坦，5 d內(nèi)與受體的結(jié)合率超過90%，表明單次劑量的羅拉吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松能在高風險期（120 h）內(nèi)充分預防化療相關(guān)性惡心嘔吐[13-14]。此外，目前常用的NK-1受體拮抗藥阿瑞匹坦[15]（Aprepitant）和奈妥吡坦[16]（Netupitant）可以誘導或抑制肝藥酶CYP3A4，從而影響其他藥物的代謝，因此在與其他藥物聯(lián)合使用時，往往需要調(diào)整相關(guān)藥物的給藥劑量（如地塞米松）[17-18]。而羅拉吡坦既不是肝藥酶CYP3A4的誘導劑也不是抑制劑，因此不會與經(jīng)肝藥酶CYP3A4代謝的藥物發(fā)生相互作用，聯(lián)合用藥時無需調(diào)整給藥劑量，這就提高了腫瘤患者化療藥物的可選擇性。

本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者急性期完全緩解率和無嘔吐率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義；但是無明顯惡心率、無惡心率和完全預防率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。試驗組患者延遲期和總體期的各療效指標均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。說明羅拉吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松防治延遲期和總體期化療相關(guān)性惡心嘔吐效果較好。急性期部分指標效果不明顯的原因可能是羅拉吡坦為NK-1受體拮抗藥，主要在延遲期起介導作用。此外，各研究均以嘔吐生活功能指數(shù)來評估化療相關(guān)性惡心嘔吐對患者日常生存質(zhì)量的影響。嘔吐生活功能指數(shù)問卷表由18個關(guān)于惡心嘔吐的評分項組成，每個評分項根據(jù)患者的惡心嘔吐程度分為0～7分，總分為126分，當評分＞108分可認為對患者生存質(zhì)量無影響[19]。本研究中，試驗組患者嘔吐生活功能指數(shù)＞108分患者占比顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。說明羅拉吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松能夠顯著提高化療患者生存質(zhì)量。

安全性方面，各研究報道的最常見不良反應有貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少、口腔炎、乏力等；嚴重不良反應發(fā)生率低，且無治療藥物相關(guān)不良反應導致的死亡；兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。說明羅拉吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的安全性較好，患者可以耐受。

羅拉吡坦于2015年9月經(jīng)美國FDA批準用于防治化療相關(guān)性惡心嘔吐。雖然本研究只納入了4項RCT，相對較少，但各項RCT的質(zhì)量均比較高，且總的樣本量也較大。因此，效應量可能不會被夸大或縮小，從而不會影響結(jié)果可靠性。此外，本研究最終只納入以英文形式發(fā)表的文獻，可能存在一定的發(fā)表偏倚；而目前國內(nèi)還沒有關(guān)于羅拉吡坦防治化療相關(guān)性惡心嘔吐的RCT，因此還需要國內(nèi)、外學者開展更多高質(zhì)量的RCT，為臨床合理用藥提供更科學、可靠的循證證據(jù)。

綜上所述，羅拉吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗藥和地塞米松能有效防治化療相關(guān)性惡心嘔吐，提高患者生存質(zhì)量，且安全性較好。

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Rolapitant Combined with 5-HT3Receptor Antagonist and Dexamethasone for the Prevention and Treatment of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting：A Systematic Review

CHEN Kun1，HUANG Ting2，LUO Hongli1，YE Yun（11.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China；2.Dept.of Prosthodontics，Stomatology Hospital Affiliated to Southwest Medical University，Sichuan Luzhou 646000，China）

OBJECTIVE：To evaluate the effectiveness and safety of rolapitant combined with 5-HT3receptor antagonist and dexamethasone for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting systematically，and to provide evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from CJFD，VIP，Wanfang Database，PubMed，EMBase and Cochrane Library，randomized controlled trials（RCTs）about rolapitant+5-HT3receptor antagonist+dexamethasone（trial group）vs.placebo combined with 5-HT3receptor antagonist+dexamethasone（control group）for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.Metaanalysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0.RESULTS：A total of 3 literatures were included，involving 4 RCTs and 2 583 patients.The results of Metaanalysis were as follows：complete remission rate[acute stage：RR＝1.10，95%CI（1.02，1.19），P＝0.01；delay stage：RR＝1.18，95%CI（1.11，1.25），P＜0.001；overall stage：RR＝1.19，95%CI（1.12，1.26），P＜0.001]and the proportion of patients with functional indexes of vomiting living＞108[RR＝1.10，95%CI（1.04，1.16），P＜0.001]in trial group were significantly higher than control group，with statistical significance.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups[RR＝1.10，95%CI（0.82，1.47），P＝0.52].CONCLUSIONS：Rolapitant combined with 5-HT3receptor antagonist and dexamethasone can effectively prevent and relieve chemotherapy-induced nausea and vomiting，and improve the quality of life with good safety.

Rolapitant；Chemotherapy-induced nausea and vomiting；Systematic review；Therapeutic efficacy；Safety

R975+.4

A

1001-0408（2017）30-4242-06

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.18

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學與循證藥學。E-mail：2219251164@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0830-3165750。E-mail：yeyun8622@163.com

2016-12-12

2017-06-26）

（編輯：申琳琳）