伐昔洛韋對(duì)比阿昔洛韋治療帶狀皰疹療效和安全性的Meta分析Δ

王莉，問(wèn)亭亭，冀秀萍，馬騁宇，樊卓（西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安710077）

伐昔洛韋對(duì)比阿昔洛韋治療帶狀皰疹療效和安全性的Meta分析Δ

王莉＊，問(wèn)亭亭，冀秀萍，馬騁宇，樊卓#（西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安710077）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)伐昔洛韋對(duì)比阿昔洛韋治療帶狀皰疹的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，納入伐昔洛韋（試驗(yàn)組）對(duì)比阿昔洛韋（對(duì)照組）治療帶狀皰疹的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量并提取資料后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入12項(xiàng)RCT，合計(jì)1 059例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[OR＝4.64，95%CI（2.99，7.20），P＜0.001]和治愈率[OR＝2.93，95%CI（2.13，4.03），P＜0.001]均顯著高于對(duì)照組，后遺神經(jīng)痛發(fā)生率[OR＝0.39，95%CI（0.22，0.69），P＝0.001]顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.79，95%CI（0.49，1.29），P＝0.35]。結(jié)論：伐昔洛韋治療帶狀皰疹療效優(yōu)于阿昔洛韋，可明顯降低患者后遺神經(jīng)痛發(fā)生率，兩者安全性相當(dāng)。

伐昔洛韋；阿昔洛韋；帶狀皰疹；Meta分析；療效；安全性

帶狀皰疹（Herpes zoster）俗稱(chēng)“纏腰龍”，是潛伏在感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的水痘帶狀皰疹病毒經(jīng)再激活引起的皮膚感染，沿神經(jīng)在相應(yīng)部位引起皰疹，并伴有后遺神經(jīng)痛。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)回顧了27個(gè)國(guó)家的帶狀皰疹發(fā)病率，結(jié)果顯示全球發(fā)病率為2‰～4.6‰，且無(wú)顯著的地區(qū)差異，并有逐年上升的趨勢(shì)[1]。人群中患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)約為30%，而約70%的帶狀皰疹病例是在50歲以后發(fā)生；至85歲時(shí)，約半數(shù)人群有至少1次的帶狀皰疹發(fā)病史[2]。老年帶狀皰疹患者發(fā)生后遺神經(jīng)痛的概率高達(dá)56.6%，75歲以上者更是高達(dá)75%以上[3]。大部分患者在皮膚皰疹消退后，后遺神經(jīng)痛可持續(xù)1～2年不愈，少數(shù)患者由于劇烈的后遺神經(jīng)痛可誘發(fā)心力衰竭而直接危及生命，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

目前，臨床治療帶狀皰疹常用藥為伐昔洛韋和阿昔洛韋。阿昔洛韋是第一代抗皰疹藥物，為無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷類(lèi)抗皰疹病毒藥，能有效治療帶狀皰疹。伐昔洛韋是一種新型核苷類(lèi)抗病毒藥，于1995年1月在英國(guó)和愛(ài)爾蘭上市，同年6月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，現(xiàn)已在數(shù)十個(gè)國(guó)家應(yīng)用于臨床[4]。為了給臨床治療帶狀皰疹提供更加科學(xué)、有效的循證參考，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了伐昔洛韋對(duì)比阿昔洛韋的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象符合《臨床診療指南（皮膚病與性病分冊(cè)）》以及《臨床技術(shù)操作規(guī)范（皮膚病與性病分冊(cè)）》中帶狀皰疹臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，臨床表現(xiàn)為單側(cè)性發(fā)疹，有典型的沿神經(jīng)成簇狀分布而排列成帶狀水皰型皮疹，伴局部疼痛?；颊卟〕蹋? d，入組前未服用或外用過(guò)任何抗病毒藥物，無(wú)相關(guān)藥物禁忌證，性別不限，年齡為14～82歲。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組患者口服伐昔洛韋治療；對(duì)照組患者口服阿昔洛韋治療。兩組均連續(xù)治療10 d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)療效指標(biāo)為有效率、治愈率、后遺神經(jīng)痛發(fā)生率；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。參考《臨床診療指南（皮膚病與性病分冊(cè)）》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定療效，分為治愈、有效和無(wú)效。總有效率＝（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為1999年1月－2016年12月。中文檢索詞：“伐昔洛韋”“萬(wàn)乃洛韋”“阿昔洛韋”“帶狀皰疹”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”；英文檢索詞：“Valaciclovir”“Acyclovir”“Herpes zoster”等。以PubMed為例，檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed檢索策略Fig 1 Retrieval strategy of PubMed

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論解決或征求第三方意見(jiàn)解決。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括以下6個(gè)方面：①隨機(jī)序列是否產(chǎn)生充分；②隨機(jī)分配是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)表是否完整；⑤是否有選擇性報(bào)道；⑥是否有其他偏倚[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，同時(shí)參考I2和q檢驗(yàn)的結(jié)果（P值）。當(dāng)P＜0.05，I2≥0.5時(shí)，認(rèn)為存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之，提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）表示，并給出95%置信區(qū)間（CI）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果采用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢得到1 157篇文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入12篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)1 059例患者[6-17]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 2 Flow diagram of literature scanning

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究樣本量為45～226例。試驗(yàn)組患者給予伐昔洛韋0.3 g，每日2次；對(duì)照組患者給予阿昔洛韋0.2 g，每日5次。12項(xiàng)研究均為RCT；所有研究均提及了隨機(jī)分組，但僅3項(xiàng)研究報(bào)道了具體的分組方法；所有研究均未提及分配隱藏、雙盲等信息。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Fig 3 Bias risk bar chart

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率10項(xiàng)研究報(bào)道了總有效率[6-12，15-17]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.60，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝4.64，95%CI（2.99，7.20），P＜0.001]。

圖4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖Fig 4 Bias risk chart

圖5 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total response rate in 2 groups

2.3.2 治愈率10項(xiàng)研究報(bào)道了治愈率[6-12，15-17]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.45，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治愈率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.93，95%CI（2.13，4.03），P＜0.001]。

圖6 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

2.3.3 后遺神經(jīng)痛發(fā)生率3項(xiàng)研究報(bào)道了后遺神經(jīng)痛發(fā)生率[13-14，16]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.41，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者后遺神經(jīng)痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.39，95%CI（0.22，0.69），P＝0.001]。

圖7 兩組患者后遺神經(jīng)痛發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of postherpetic neuralgia in 2 groups

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率12項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[6-17]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖8。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.79，95%CI（0.49，1.29），P＝0.35]。

圖8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚分析

選取總有效率、治愈率、后遺神經(jīng)痛發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤作為縱坐標(biāo)，以各研究的效應(yīng)量OR的對(duì)數(shù)值作為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖9～圖12。由圖可知，圖形呈倒漏斗狀，各研究散點(diǎn)分布對(duì)稱(chēng)，提示發(fā)表偏倚較小。

圖9 總有效率的倒漏斗圖Fig 9 Inverted funnel plot of total response rate

圖10 治愈率的倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of cure rate

圖11 后遺神經(jīng)痛發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 11 Inverted funnel plot of the incidence of postherpetic neuralgia

圖12 不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 12 Inverted funnel plot of the incidence of ADR

3 討論

伐昔洛韋在體內(nèi)通過(guò)首關(guān)效應(yīng)被酯酶轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，其抗病毒機(jī)制為阿昔洛韋在感染細(xì)胞內(nèi)經(jīng)病毒胸苷激酶和細(xì)胞激酶催化，被磷酸化，活化成三磷酸無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，然后通過(guò)兩種方式抑制病毒復(fù)制：（1）干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復(fù)制；（2）在DNA多聚酶作用下，與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。阿昔洛韋的口服生物利用度為15%～20%，血漿半衰期短。為了維持較高的血藥濃度達(dá)到抑制病毒的作用，阿昔洛韋必須大劑量連續(xù)給藥[18]。而伐昔洛韋口服生物利用度的增加歸因于腸內(nèi)存在一個(gè)起介導(dǎo)作用的纈氨酸載體，通過(guò)此載體的作用，伐昔洛韋在小腸內(nèi)被吸收，經(jīng)過(guò)快速代謝成為阿昔洛韋和纈胺酰[19]，進(jìn)而發(fā)揮藥效。兩藥常見(jiàn)不良反應(yīng)相似，有頭痛、惡心嘔吐、胃腸不適、皮膚瘙癢等。

早期進(jìn)行抗病毒治療可有效控制皮損，縮短帶狀皰疹病程，亦可緩解疼痛，防治后遺神經(jīng)痛的發(fā)生[20]。Tyring SK等[21]研究發(fā)現(xiàn)，口服伐昔洛韋與阿昔洛韋相比，伐昔洛韋組患者平均疼痛消失時(shí)間較阿昔洛韋組明顯縮短，帶狀皰疹相關(guān)性疼痛亦明顯減輕，但其機(jī)制并不清楚。這提示，早期積極治療和選擇有效的藥物，可大大緩解帶狀皰疹患者的病痛，提高患者的生活質(zhì)量。

本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率和治愈率顯著高于對(duì)照組，后遺神經(jīng)痛發(fā)生率顯著低于對(duì)照組；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示與阿昔洛韋比較，伐昔洛韋治療帶狀皰疹療效更佳，可明顯緩解患者后遺神經(jīng)痛，而兩者安全性相當(dāng)。

本研究存在以下局限性：（1）部分納入研究樣本量較小，可能存在選擇偏倚；（2）納入研究整體質(zhì)量不高；（3）缺少英文文獻(xiàn)支持；（4）本次Meta分析是研究藥品的療效與安全性，而納入研究并未全部對(duì)療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果可能存在選擇實(shí)施等偏倚。因此，本研究所得結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。

綜上所述，伐昔洛韋治療帶狀皰疹療效優(yōu)于阿昔洛韋，可明顯降低患者后遺神經(jīng)痛發(fā)生率，且兩者安全性相當(dāng)。

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Meta-analysis of Therapeutic Efficacy and Safety of Valaciclovir versus Acyclovir in the Treatment of Herpes Zoster

WANG Li，WEN Tingting，JI Xiuping，MA Chengyu，F(xiàn)AN Zhuo（The First Affiliated Hospital of Xi’an Medical University，Xi’an 710077，China）

OBJECTIVE：To evaluate therapeutic efficacy and safety of valaciclovir versus acyclovir in the treatment of herpes zoster，and to provide evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline，CJFD，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCTs）about valaciclovir（trial group）versus acyclovir（control group）in the treatment of herpes zoster were included.The data was analyzed statistically by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane systematic reviewer manual 5.1.0.RESULTS：A total of 12 RCTs were included，involving 1 059 patients.The result of Meta-analysis showed that：total response rate[OR＝4.64，95%CI（2.99，7.20），P＜0.001]and cure rate[OR＝2.93，95%CI（2.13，4.03），P＜0.001]of trial group were significantly higher than those of control group；the incidence of postherpetic neuralgia in trial group[OR＝0.39，95%CI（0.22，0.69），P＝0.001]was significantly lower than control group，with statistical significance.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups[OR＝0.79，95%CI（0.49，1.29），P＝0.35].CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of valaciclovir is better than that of acyclovir in the treatment of herpes zoster，can significantly reduce the incidence of postherpetic neuralgia.Both have similar safety.

Valaciclovir；Acyclovir；Herpes zoster；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；Safety

R969.3

A

1001-0408（2017）30-4238-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.17

陜西省科技技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（No.2015SF080）；陜西省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（No.14JK1628）

＊副教授，博士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話(huà)：029-84230225

#通信作者：副主任醫(yī)師，博士研究生。研究方向：皮膚病學(xué)。電話(huà)：029-84277685。E-mail：26048373@qq.com

2016-11-17

2017-07-25）

（編輯：申琳琳）