腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死療效與安全性的系統評價Δ

唐榕，陳沛然，肖利洪，張世洪，勾忠平，李梅，馮萍#（.四川大學華西公共衛生學院，成都6004；.四川大學華西醫院神經內科，成都6004；.四川大學華西醫院國家藥物臨床試驗機構，成都6004）

腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死療效與安全性的系統評價Δ

唐榕1＊，陳沛然1，肖利洪1，張世洪2，勾忠平3，李梅3，馮萍3#（1.四川大學華西公共衛生學院，成都610041；2.四川大學華西醫院神經內科，成都610041；3.四川大學華西醫院國家藥物臨床試驗機構，成都610041）

目的：系統評價腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效與安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索SCI、Cochrane圖書館、EMBase、PubMed、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫，收集腦蛋白水解物聯合常規方案（試驗組）對比單純常規方案或聯合安慰劑（對照組）治療急性腦梗死的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0評價質量后，采用Rev Man 5.2統計軟件對數據進行Meta分析。結果：最終納入20項RCT，包括3 313例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[MD＝－1.77，95%CI（－2.33，－1.21），P＜0.001]、有效率[OR＝2.85，95%CI（1.75，4.63），P＜0.001]、Barthel指數（BI）評分[MD＝7.30，95%CI（3.48，11.13），P＜0.001]顯著高于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者致殘率[OR＝0.46，95%CI（0.20，1.03），P＝0.06]、死亡率[OR＝0.79，95%CI（0.52，1.19），P＝0.25]、不良反應發生率[OR＝1.04，95%CI（0.85，1.27），P＝0.72]和嚴重不良反應發生率[OR＝0.01，95%CI（－0.02，0.04），P＝0.51]比較，差異均無統計學意義。結論：腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死療效較好，可以顯著改善患者神經功能缺損狀態和生活質量，且不增加不良反應的發生。

腦蛋白水解物；急性腦梗死；隨機對照試驗；系統評價；療效；安全性

急性腦梗死是指因腦部血液循環障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化，是成人最常見的致殘性疾病。有資料顯示，急性腦梗死后3個月的死亡/殘疾率約為34.5%～37.1%[1]。目前，急性腦梗死的常規治療為在一般處理的基礎上，改善患者腦循環、保護腦神經（稱為特異性治療）[1]。由于腦組織對缺血、缺氧非常敏感，急性的腦局部缺血在發生8～10 min內腦神經元即開始發生不可逆的壞死，周邊形成半暗帶[2]，并且隨著時間的推移，壞死灶還將不斷蔓延擴大。此時若及時溶栓，恢復腦血流灌注，改善腦循環，則半暗帶組織可以一定程度逆轉并恢復功能。但是在實際臨床中，大多數入院的患者已經過了最佳的溶栓時間窗（發病＜6 h），而此時保護缺血損傷組織中仍有活力的神經元，延緩壞死區域的蔓延成為臨床治療的關鍵。

腦蛋白水解物為多肽類神經營養藥物，是腦蛋白經水解提取的游離氨基酸及低分子肽的混合注射液，可通過血腦屏障進入神經細胞，并影響其呼吸鏈，尤其對于受損的神經元，具有調節代謝、增加蛋白質合成、促進生長和修復的功能，從而可保護神經元免受各種缺血和神經毒素的損害。

目前，國內已有多篇文獻報道了腦蛋白水解物治療急性腦梗死的療效和安全性，但各研究樣本量較小，所得結論參考價值有限，且目前尚未見相關系統評價的報道，雖然國外1篇綜述研究納入了1項多中心隨機對照試驗（RCT），但僅對死亡率及不良反應進行了評價[3]。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效與安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型國內外公開發表的RCT，無論是否采用盲法、是否發表；語種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對象符合第4屆全國腦血管病學術會議“關于缺血性腦血管疾病診斷標準”[4]的急性腦梗死患者，均經頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查證實，患者年齡、種族、性別不限。

1.1.3 干預措施試驗組患者給予腦蛋白水解物聯合常規方案治療，對照組患者單純給予常規方案或聯合安慰劑治療。常規方案治療定義為除神經營養藥物之外的藥物和非藥物治療，包括改善腦循環治療（如必要時溶栓、抗血小板聚集、抗凝等）及對癥治療（如降顱壓、脫水、降糖、降血壓、降血脂等）。常規治療方案均符合2014年版《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中所述的治療原則。

1.1.4 結局指標療效指標包括：①美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、②有效率（Response rate）、③Barthel指數（BI）評分、④致殘率、⑤死亡率；安全性指標包括：⑥不良反應發生率、⑦嚴重不良反應發生率。其中，①②③⑥為主要指標，④⑤⑦為次要指標。NIHSS評分及BI評分的變化值采用兩種衡量方式：①用Cochrane系統評價員手冊推薦的計算方式，使用文獻中給出的治療前后數據計算得出；②直接納入文獻中已知的變化值。致殘率采用改良Rankin量表評定，Rankin量表評級≥2級者定義為殘疾。

1.1.5 排除標準①經CT或者MRI檢查證實為腦出血、腦動脈瘤、腦腫瘤者；②同時使用其他神經保護劑者（如小牛血去蛋白提取物、依達拉奉、胞磷膽堿等）；③研究中沒有對以上任一結局指標進行評估者。

1.2 檢索策略

計算機檢索SCI、Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫起至2016年7月。中文檢索式：“腦蛋白水解物”或“腦活素”或“施普善”或“麗珠賽樂”或“腦組織注射液”或“腦多肽”或“元活蘇”或“賽若素”或“腦復素”或“氨基酸/低分子肽”或“奧利達”或“必奧星”或“必瑞克”或“活血素”并“急性腦梗死”或“急性缺血性腦卒中”并“隨機對照試驗”；英文檢索式：“Cerebrolysin”or“Cerebrotein hydrolysate”or“Cerebrolysintides”or“Amino acid/low-molecularpep”and“Acute cerebral infarction”or“Acute ischemic stroke”and“Randomized controlled trial”。

1.3 文獻篩選

文獻檢索結果以數據庫的形式保存，然后剔除重復的報道（限定作者、年份及題目相同），并由兩位互相獨立的研究人員根據“1.1”項下所述納入與排除標準，對初篩所得文獻的標題、摘要和全文進行獨立的閱讀、評估和篩選，剔除不符合標準的研究。而后再進行交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。

1.4 質量評價及資料提取

根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的質量評價方法評價納入研究的質量，主要包括以下6個方面：隨機序列產生、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報道及其他可能偏倚。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行異質性分析，根據I2值及P值來判斷異質性大小。若I2＜50%，P＞0.10，說明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，說明各研究間有統計學異質性，則首先分析異質性來源并作相應處理，若仍找不到異質性來源，且效應指標只有統計學異質性而無臨床異質性，則采用隨機效應模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

按照檢索策略共檢索到原始文獻1 303篇，去除重復文獻423篇，閱讀題目、摘要或全文后，排除綜述、動物實驗、治療疾病為非目標疾病、試驗組聯合其他藥物治療、明顯偽造抄襲、結局指標不能合并等不符合要求的文獻860篇，最終納入20篇文獻[5-24]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究基本信息

總計3 313例患者納入本次系統評價。各研究樣本量為40～1 069例，療程為10～28 d，腦蛋白水解物劑量為30～50 mL，qd，或者120～122 mg，qd，溶劑均為0.9%氯化鈉注射液。

2.3 納入研究質量評價結果

圖1 文獻篩選流程及結果Fig 1 Literature screening process and results

所有研究均為平行設計的RCT，其中9項研究報道了隨機序列的產生[5-7，12，15，18，20-22]，6項研究報道了分配隱藏[5-6，13，15，22，24]，11項研究報道了盲法（包括單盲及雙盲）[5-6，9，13-16，20-22，24]，2項研究為開放性研究[18，23]。所有研究均描述了兩組患者基線具有相似性，但均未描述不完整資料偏倚、選擇性報道及其他可能偏倚。納入研究偏倚風險見圖2、圖3。

圖2 偏移風險條形圖Fig 2 Bias risk bar chart

圖3 偏移風險圖Fig 3 Bias risk chart

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NIHSS評分13項研究報道了NIHSS評分，合計1 231例患者[5，7-9，11，13-14，16-18，20-21，23]。各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2＝90%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝－1.77，95%CI（－2.33，－1.21），P＜0.001]。

圖4 兩組患者NIHSS評分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of NIHSS score in 2 groups

2.4.2 有效率治療效果參照納入文獻[7-8，10-11，14，21]擬定的共同標準進行判定，分為基本痊愈、顯著進步、進步、無變化、惡化。有效率＝（基本痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。6項研究報道了有效率，合計432例患者[7-8，10-11，14，21]。各研究間無統計學異質性（P＝0.73，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝2.85，95%CI（1.75，4.63），P＜0.001]。

圖5 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of response rate in 2 groups

2.4.3 BI評分5項研究報道了BI評分，合計309例患者[5，8，13-14，21]。各研究間有統計學異質性（P＝0.001，I2＝78%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者BI評分顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝7.30，95%CI（3.48，11.13），P＜0.001]。

2.4.4 不良反應發生率12項研究報道了不良反應發生率[6，8，10，13，15-16，18-22，24]，合計2 475例患者。各研究間無統計學異質性（P＝0.47，I2＝0)，采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR＝1.04，95%CI（0.85，1.27），P＝0.72]。2.4.5次要指標致殘率、死亡率和嚴重不良反應發生率等次要指標的Meta分析結果見表1。由表1可知，兩組患者致殘率、死亡率和嚴重不良反應發生率比較，差異均無統計學意義。

圖6 兩組患者BI評分的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of BI score in 2 groups

圖7 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the Adverse effect in 2 groups

2.5 敏感性分析和發表偏倚評價

敏感性分析將固定效應模型與隨機效應模型互換，結果均未發生明顯變化，說明本研究結果較為穩定。對主要結局指標NIHSS評分進行倒漏斗圖分析，詳見圖8。由圖8可知，倒漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚。

3 討論

腦蛋白水解物是由多種游離氨基酸和小分子肽組成，其特點為組分中無蛋白質、脂肪及其他抗原性物質，容易透過血-腦屏障，主要通過促進神經細胞的代謝及調節功能來發揮神經保護作用。目前，國內外眾多文獻關于腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效及安全性尚有爭論。有綜述指出，由于腦蛋白水解物組早期死亡率、隨訪期末死亡率及全因死亡率與對照組比較均沒有顯著性差異[3]，故沒有足夠的證據證明腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死可以提高療效。但近期的1項國內RCT以NIHSS評分、BI評分及死亡率為主要評價指標進行觀察，結果提示腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死安全有效[5]。國外1項近期的RCT以手臂動作調查測試（Action research arm test，ARAT）評分、改良的Rankin量表評分、死亡率及不良反應發生率等為主要評價指標進行觀察，結果提示腦蛋白水解物對急性腦梗死患者早期康復具有良好的效益-風險比[6]。因此，本研究結合國內外的RCT結果，對腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效與安全性進行系統評價。

表1 次要指標的Meta分析結果Tab 1 Result of Meta-analysis of secondary indexes

圖8 NIHSS評分的倒漏斗圖Fig 8 Inverted funnel plot of NIHSS score

本次Meta分析結果顯示，在療效方面，試驗組患者NIHSS評分、有效率及BI評分均顯著優于對照組，差異均有統計學意義；而兩組患者致殘率、死亡率比較，差異均無統計學意義。這提示從神經功能缺損狀態和日常生活能力這兩方面上來說，腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死的療效較好，但是其在降低致殘率、死亡率等方面效果不顯著。安全性方面，試驗組患者不良反應發生率和嚴重不良反應發生率與對照組比較，差異均無統計學意義。這提示腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死不增加不良反應的發生。

總體上來說，腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死是有優勢的，尤其表現在神經功能缺損狀態及日常生活能力的改善方面，這與大部分納入文獻結果一致。但是在對致殘率的評估中，此次Meta分析得到了“兩組比較差異無統計學意義”的結果（如表1所示）。這表明聯用腦蛋白水解物在降低致殘率方面沒有優勢，推測可能與納入的研究僅4項，樣本量較小有關。此外，在死亡率評估方面，本次結果與Ziganshina LE等[3]研究結果一致，提示聯用腦蛋白水解物在降低急性腦梗死患者死亡率方面沒有優勢。但是，由于本研究納入的是全因死亡率，而非病死率，而老年人常合并其他疾病，如果在某些研究中這些疾病的基線不能嚴格保持一致，將很有可能影響到結局指標的準確性。

本系統評價納入的研究均為RCT，大多數研究在研究設計、實施方面均較好，整體偏倚風險較小。但由于納入研究的數量偏少，因此有可能在評估某些重要的結局指標（如致殘率、死亡率等）時存在一定的偏差。有研究將資料進行了亞組分析，結果顯示在基線NIHSS評分＞12分的亞組中，腦蛋白水解物組患者的90 d生存率相比對照組顯示出了顯著的優越性（P＜0.05）[16]。然而，在本次Meta分析中，符合此條件的研究較少，故未對急性腦梗死的嚴重程度進行分級。另外，有研究指出，在治療重癥急性腦梗死患者時，與安慰劑組相比，腦蛋白水解物組患者運動功能（使用MRI監測大腦運動神經網絡）有明顯的改善[25]。還有研究表明，腦蛋白水解物可以改善急性腦梗死患者大腦中動脈的血流狀況[9]。這提示在以后的臨床研究過程中，可以考慮對疾病程度進行分級，將以上指標納入觀察，開展多中心、大樣本、嚴格設計和實施的RCT，以此深入探索腦蛋白水解物用于急性腦梗死治療的作用。

綜上所述，腦蛋白水解物輔助治療急性腦梗死療效較好，可以顯著改善患者神經功能缺損狀態和生活質量，且安全性亦較好。

[1] 中華醫學會神經病學分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[2] Tottene A，Volsen S，Pietrobon D.Subunits form the pore of three cerebellar R-type calciumchannels with different pharmacological and permeation properties[J].J Neurosci，2000，20（1）：171-178.

[3] Ziganshina LE，Abakumova T.Cerebrolysin for acute ischaemic stroke：review[J].Cochrane Database of Systematic Reviews，2015（6）：1-31.

[4] 中華神經科學會.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29（6）：379．

[5] Xue LX，Zhang T，Zhao YW，et al.Efficacy and safety comparison of DL-3-n-butylphthalide and cerebrolysin：effects on neurological and behavioral outcomes in acute ischemic stroke[J].Exp Ther Med，2016，11（5）：2015-2020.

[6] Muresanu DF，Heiss WD，Hoemberg V，et al.Cerebrolysin and recovery after stroke：CARS[J].Stroke，2016，47（1）：151-159.

[7] 謝榮裕.腦蛋白水解物治療急性腦梗死療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2015，24（34）：3841-3843.

[8] 董麗.腦活素與血栓通聯合治療急性腦梗死40例臨床療效觀察[J].世界臨床醫學，2015，9（6）：129-130.

[9] Amirinikpour MR，Nazarbaghi S，Ahmadisalmasi B，et al.Cerebrolysin effects on neurological outcomes and cerebral blood flow in acute ischemic stroke[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2014，3（10）：2299-2306.

[10] 王冬梅.使用血栓通分別聯合腦蛋白水解物與奧拉西坦治療急性腦梗死的療效對比[J].當代醫藥論叢，2014，12（17）：276-277.

[11] 范文虎.燈盞花素聯合腦蛋白水解物治療急性腦梗死的臨床觀察[J].云南中醫中藥雜志，2014，35（4）：30-31.

[12] 李萍.腦蛋白水解物注射液治療卒中后認知功能障礙的隨機對照研究[J].中風與神經疾病雜志，2014，31（3）：259-262.

[13] 張露遠.腦蛋白水解物治療急性缺血性腦卒中的療效及安全性觀察[J].中華腦科疾病與康復雜志，2013，3（4）：228-231.

[14] 葛恒超.紅花黃色素聯合腦蛋白水解物治療急性腦梗死療效觀察及對血液流變學的影響[J].中國基層醫藥，2013，20（23）：3571-3573.

[15] Lang W，Stadler CH，Poljakovic Z，et al.A prospective，randomized，placebo controlled，double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase（rt-PA）and cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke[J].Int J Stroke，2013，8（2）：95-104.

[16] Heiss WD，Brainin M，Bornstein NM，et al.Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia：results of a double-blind，placebo-controlled randomized trial[J].Stroke，2012，43（3）：630-636.

[17] 韓立秀.施普善治療急性腦梗死的磁共振波譜成像評價[J].中國實用神經疾病雜志，2012，15（6）：3-5.

[18] 萬志榮.施普善（腦活素）對急性缺血性卒中的臨床療效研究[J].中華神經學雜志，2011，10（11）：1181-1183.

[19] Jianu DC，Muresanu DF，Bajenaru O，et al.Cerebrolysin adjuvant treatment in Broca’s aphasics following first acute ischemic stroke of the left middle cerebral artery[J].J Med Life，2010，3（3）：297-307.

[20] 段學明.施普善治療急性腦梗死療效的初步觀察[D].大連：大連醫科大學，2010.

[21] 薛麗霞，施普善治療急性缺血性腦卒中的隨機雙盲對照研究[D].上海：上海交通大學，2008.

[22] Ladurner G，Kalvach P，Moessler H.Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke：a randomised controlled trial[J].J Neural Transm cvienna，2005，112（3）：415-428.

[23] 洪震.施普善在缺血性腦卒中急性期的臨床療效研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2005，7（5）：331-333.

[24] 洪震.施普善治療缺血性卒中后早期恢復期療效再評價[J].中國新藥與臨床雜志，2002，21（3）：133-136.

[25] Chang WH，Park CH，Kim DY，et al.Cerebrolysin combined with rehabilitation promotes motor recovery in patients with severe motor impairment after stroke[J].BMC Neurology，2016，16（31）：1-11.

Efficacy and Safety of Cerebrolysin in Adjuvant Treatment of Acute Cerebral Infarction：A Systematic Review

TANG Rong1，CHEN Peiran1，XIAO Lihong1，ZHANG Shihong2，GOU Zhongping3，LI Mei3，FENG Ping3（1.West China School of Public Health，Sichuan University，Chengdu 610041，China；2.Dept.of Neurology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China；3.National Institution of Drug Clinical Trial，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of cerebrolysin in adjuvant treatmenut of acute cerebral infarction systematically，and to provide evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from SCI，Cochrane Library，EMBase，PubMed，CJFD，VIP and Wanfang Database，RCTs about cerebrolysin combined with routine plan（trial group）vs.routine plan alone or combined with placebo（control group）in adjuvant treatment of acute cerebral infarction were collected.After data extraction and quality evaluation by using Cochrane systematic review manual 5.1.0，Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.2 statistical software.RESULTS：A total of 20 RCTs were included，involving 3 313 patients.Meta-analysis showed that NIHSS score[MD＝－1.77，95%CI（－2.33，－1.21），P＜0.001]，response rate[OR＝2.85，95%CI（1.75，4.63），P＜0.001]and Barthel index（BI）score[MD＝7.30，95%CI（3.48，11.13），P＜0.001]in trial group were significantly higher than control group，with statistical significance.There was no statistical significance in disability rate[OR＝0.46，95%CI（0.20，1.03），P＝0.06]，mortality[OR＝0.79，95%CI（0.52，1.19），P＝0.25]，the incidence of ADR[OR＝1.04，95%CI（0.85，1.27），P＝0.72]or the incidence of severe ADR[OR＝0.01，95%CI（－0.02，0.04），P＝0.51]between 2 groups.CONCLUSIONS：Cerebrolysin is good for adjanctive therapy of acute cerebral infarction，can significantly improve neurologic impairment and life quality and dosen’t increase the incidence of ADR.

Cerebrolysin；Acute cerebral infarction；RCT；Systematic review；Therapeutic efficacy；Safety

R971

A

1001-0408（2017）30-4233-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.16

四川省科技支撐計劃項目（No.2013SZ0003）

＊碩士研究生。研究方向：統計學方法在臨床研究中的應用。電話：028-86590459。E-mail：270749397@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥物器械臨床評價。電話：028-85423583。E-mail：617130961@qq.com

2016-11-25

2017-07-30）

（編輯：申琳琳）