復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析Δ

李輝標(biāo)，陳新林，陳慕媛，丘振文，李得堂，唐洪梅#（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州50405；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州50006）

·循證藥學(xué)·

復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的Meta分析Δ

李輝標(biāo)1＊，陳新林2，陳慕媛1，丘振文1，李得堂1，唐洪梅1#（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州510006）

目的：系統(tǒng)評價復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、PubMed、EMBase和Cochrane圖書館，收集復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥（試驗組）對比單純化學(xué)藥（對照組）治療UC的隨機(jī)對照試驗（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并按照Cochrane reviewer’s handbook 5.1.0評價質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入8項RCT，合計737例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝4.69，95%CI（3.00，7.34），P＜0.001]；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.94，95%CI（0.48，1.84），P＝0.86]。結(jié)論：復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療UC療效優(yōu)于單純化學(xué)藥，但兩者安全性相當(dāng)。

復(fù)方黃柏液；潰瘍性結(jié)腸炎；Meta分析；療效；安全性

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種由免疫異常、遺傳等因素引起的累及直腸、結(jié)腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等[1]。該病病程長，易反復(fù)發(fā)作，治愈難度較大，近年來其發(fā)病率呈明顯升高趨勢，已被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為現(xiàn)代難治疾病之一[2]。目前，西醫(yī)多采用氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑[1]治療該病，但這些藥物價格昂貴，且停藥后易復(fù)發(fā)。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，UC屬于“腸僻”“泄瀉”“痢疾”等范疇，認(rèn)為該病的形成與脾胃失健、濕邪內(nèi)生，或感受濕熱之邪、濕熱留滯大腸有關(guān)。復(fù)方黃柏液為復(fù)方中成藥，具有清熱解毒、消腫止痛、祛腐生肌、促進(jìn)愈合的作用，臨床主要用于瘡瘍潰后、傷口感染。目前，已有多項研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療UC臨床療效較好，但由于各研究樣本量較小，缺乏一定的說服力，且尚無相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療UC的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入，是否隨訪不作限制。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象臨床確診為UC的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)為中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會2001年制定的《對炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》[3]或全國慢性非感染性腸道疾病學(xué)術(shù)研討會1993年制定的《潰瘍性結(jié)腸炎的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]或世界胃腸病組織2010年推薦的《IBD全球?qū)嵺`指南》[5]。患者年齡與性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組患者給予復(fù)方黃柏液保留灌腸聯(lián)合化學(xué)藥治療，對照組患者僅單純采用化學(xué)藥治療，兩組患者采用的化學(xué)藥一致。化學(xué)藥選擇均符合前述的相關(guān)規(guī)范和指南。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)療效指標(biāo)為總有效率，安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《對炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議》[3]或《潰瘍性結(jié)腸炎的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]進(jìn)行判定，分為治愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效。總有效率＝（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT，未設(shè)對照組或采用自身對照的研究；②非UC相關(guān)文獻(xiàn)，如研究克羅恩病以及其他炎癥性腸炎的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④干預(yù)措施不符合要求的研究，如試驗組單獨使用復(fù)方黃柏液或者對照組使用非化學(xué)藥治療等；⑤試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，資料無法提取，數(shù)據(jù)不完整或有錯誤的文獻(xiàn)；⑥動物實驗、臨床綜述、Meta分析和病例報告等文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

以“復(fù)方黃柏液”（#1）、“潰瘍性結(jié)腸炎”（#2）為主題詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫；以“Compound cortex phellodendri fluid”（#1）、“Ulcerative colitis”（#2）為主題詞，檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年1月6日。檢索策略均為“#1 and#2”。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價和資料提取

提取資料時，由兩位評價者按Cochrane reviewer’s handbook 5.1.0[6]評價標(biāo)準(zhǔn)的條目和工具，對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行獨立評估并交叉核對。首先閱讀題目，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，然后再閱讀摘要及全文，如符合標(biāo)準(zhǔn)則納入。如有分歧通過討論或由第三方協(xié)助討論解決。提取資料內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。對納入的文獻(xiàn)從以下7個方面進(jìn)行質(zhì)量評價：①隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生，②隱藏分組，③對患者和醫(yī)師實施盲法，④對結(jié)果評價實施盲法，⑤不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，⑥選擇性的結(jié)果報道，⑦其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）作為分析統(tǒng)計量，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）作為分析統(tǒng)計量，兩者均以95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗對納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若數(shù)據(jù)無法合并則僅采用描述性分析。此外，以O(shè)R為橫坐標(biāo)、logOR為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，觀察納入研究的分布形態(tài)，以此判斷是否存在潛在性發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究基本信息

初檢得到191篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除非復(fù)方黃柏液或UC相關(guān)文獻(xiàn)、動物實驗、重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT以及干預(yù)措施不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入8篇（項）研究，全部為中文[7-14]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow chart of literature scanning

8項研究合計737例患者，其中試驗組371例、對照組366例。納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

8項研究均為RCT[7-14]。所有研究均提及隨機(jī)分組，但僅3項研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組[7-8，11]；1項研究采用了分配隱藏，說明了實施盲法[13]，其余研究均未說明具體方法，也未提及隱藏分組的方法；4項研究提及進(jìn)行了組間基線比較且報道基線相似度良好[7-9，12]；2項研究進(jìn)行了隨訪[8，13]，但所有研究均沒有報道退出、失訪病例；8項研究均未提及是否進(jìn)行受試者依從性分析，亦無意向性分析，資金來源及其他未知偏倚均不清楚，故存在測量偏倚的可能[7-14]。納入研究偏倚風(fēng)險見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率8項研究報道了總有效率，其中試驗組371例、對照組366例[7-14]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.70，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝4.69，95%CI（3.00，7.34），P＜0.001]。

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率4項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生率，其中試驗組18例、對照組19例，主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、皮膚瘙癢、頭痛等[8，10，12-13]。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.56，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.94，95%CI（0.48，1.84），P＝0.86]。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.4 敏感性分析

基于復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療UC總有效率的Meta分析結(jié)果，逐一排除某項研究重新進(jìn)行統(tǒng)計分析，所得結(jié)果與排除前的結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療UC總有效率的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性良好。

3 討論

復(fù)方黃柏液由黃柏、連翹、金銀花、蒲公英、蜈蚣等組成，方中君藥黃柏、連翹可清熱燥濕、消癰散結(jié)；臣藥金銀花可清熱解毒、疏散風(fēng)熱；佐藥蒲公英可清熱解毒、消癰散結(jié)；使藥蜈蚣可攻毒散結(jié)、通絡(luò)逐淤，諸藥合用有清熱解毒、消腫止痛、祛腐生肌之效[15]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方黃柏液具有較強(qiáng)的抗炎及組織修復(fù)作用，能明顯改善局部微循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織生長、表面上皮修復(fù)，加速傷口愈合，可通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡、清除結(jié)腸局部損傷因子，治療三硝基苯磺酸誘發(fā)的大鼠結(jié)腸炎模型的炎癥損傷[16-17]。

圖2 偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Bias risk chart

圖3 偏倚風(fēng)險條形圖Fig 3 Bias risk bar chart

圖4 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of total response rate of 2 groups

圖5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR in 2 groups

本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這說明復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療UC療效較好且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，本研究還觀察了復(fù)方黃柏液保留灌腸聯(lián)合化學(xué)藥治療UC在改善中醫(yī)證候、結(jié)腸炎黏膜病變、單項癥狀、復(fù)發(fā)率、腸道菌群含量及炎癥因子水平等方面的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃柏液保留灌腸聯(lián)合化學(xué)藥治療UC，除對復(fù)發(fā)率的改善無顯著影響外，其他方面的療效均優(yōu)于對照組。

本研究局限性：（1）納入的研究質(zhì)量普遍不高，研究數(shù)量較少，樣本量普遍較小；（2）8項研究只有3項采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，且僅1項說明了分配隱藏方案，可能存在實施偏倚；（3）只有2項研究進(jìn)行了治療后的隨訪，且納入的研究均未報道脫失與失訪情況，均未進(jìn)行意向性分析，可能帶來選擇性偏倚；（4）納入的研究均在國內(nèi)進(jìn)行，缺乏多中心、大規(guī)模的協(xié)作性研究；（5）一般推薦當(dāng)Meta分析的研究個數(shù)在10個及以上才以倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，本次僅納入8項研究不宜作倒漏斗圖分析，故可能存在發(fā)表偏倚或其他偏倚。由于研究本身存在的局限性可能導(dǎo)致上述結(jié)論可靠性尚有欠缺，在今后的研究中需提高研究質(zhì)量，減小偏倚，納入更多多中心、大樣本、高質(zhì)量、規(guī)范化的RCT進(jìn)一步驗證。

綜上所述，復(fù)方黃柏液聯(lián)合化學(xué)藥治療UC療效優(yōu)于單純化學(xué)藥，且兩者安全性相當(dāng)。

[1] 解春靜，莊彥華，欒雨蘢.潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制中免疫因素的研究進(jìn)展[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2013，29（8）：889-892.

[2] Lakatos PL，Lakatos L.Risk for colorectal cancer in ulcerative colitis：changes，causes and management strategies[J].World J Gastroenterol，2008，14（25）：3937-3947.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會.對炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的建議[J].中華消化雜志，2001，21（4）：236-239.

[4] 全國慢性非感染性腸道疾病學(xué)術(shù)研討會.潰瘍性結(jié)腸炎的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)[J].中華消化雜志，1993，13（6）：354.

[5] 薛林云，歐陽欽.世界胃腸病組織推薦的IBD全球?qū)嵺`指南[J].國際消化病雜志，2010，30（4）：195-199.

[6] Higgins J，Green S.Cochrane collaboration:cochrane handbook for systematic reviews of interventions：version 5.1.0[EB/OL].（2011-03）[2016-12].http：//handbook-5-1.Cochrane.org/.

[7] 譚細(xì)生，王新仁.加用復(fù)方黃柏液灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效[J].實用臨床醫(yī)學(xué)，2011，12（1）：25、27.

[8] 鄧臺燕，全大祥，吳彬.復(fù)方黃柏液聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎及腸道菌群和血清炎癥因子的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（9）：124-127.

[9] 吳穎，羅武陵.復(fù)方黃柏液結(jié)腸水療輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎40例[J].中國中醫(yī)急癥，2011，20（7）：1174-1175.

[10] 李軍，姜紅英，王健.復(fù)方黃柏液保留灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎療效觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（1）：108-110.

[11] 王坤.復(fù)方黃柏液保留灌腸聯(lián)合美沙拉嗪栓劑治療潰瘍性直腸炎療效觀察[J].中華消化病與影像雜志：電子版，2016，6（5）：229-231.

[12] 王思謙，林愛珍.復(fù)方黃柏液保留灌腸治療潰瘍性直腸炎80例療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合研究，2011，3（5）：246-247.

[13] 張鵬飛.復(fù)方黃柏液輔助治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床試驗[D].南昌：南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2014.

[14] 任范文，張云志.復(fù)方黃柏液聯(lián)合柳氮磺吡啶加氫化可的松治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（20）：4042-4043.

[15] 韓瑋瑋.復(fù)方黃柏液保留灌腸治療濕熱內(nèi)蘊型潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[16] 肖軍，賀文成，李瑾，等.復(fù)方黃柏液對大鼠TNBS結(jié)腸炎的治療機(jī)制探討[J].胃腸病學(xué)，2009，14（8）：473-477.

[17] 郭鳴放，宋建徽，謝彥華，等.復(fù)方黃柏液促進(jìn)傷口愈合的實驗研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2001，22（1）：11-14.

Meta-analysis of Compound Huangbo Liquid Combined with Chemical Medicine in the Treatment of Ulcerative Colitis

LI Huibiao1，CHEN Xinlin2，CHEN Muyuan1，QIU Zhenwen1，LI Detang1，TANG Hongmei1（1.The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China；2.School of Basic Medicine，Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Compound Huangbo liquid combined with chemical medicine in the treatment of ulcerative colitis（UC），and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from CBM，Wanfang Database，VIP，CJFD，PubMed，EMBase and Cochrane Library，randomized controlled trials（RCTs）about Compound Huangbo liquid combined with chemical medicine（trial group）vs.chemical medicine alone（control group）in the treatment of UC were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical sofetware after literature scanning，data extraction and quality evaluation according to Cochrane reviewer’s handbook 5.1.0.RESULTS：A total of 8 RCTs were included，involving 737 patients.The results of Meta-analysis showed that，response rate of trial group was significantly higher than that of control group，with statistical significance[OR＝4.69，95%CI（3.00，7.34），P＜0.001]；there was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups[OR＝0.94，95%CI（0.48，1.84），P＝0.86].CONCLUSIONS：Compound Huangbo liquid combined with chemical medicine is better than chemical medicine alone for UC，and both have similar safety.

Compound Huangbo liquid；Ulcertive colitis；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；Safety

R285.6

A

1001-0408（2017）30-4229-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.15

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81403296）

＊主管藥師，碩士。研究方向：中藥新藥開發(fā)與安全性評價。E-mail：gzzyydx2011@163.com

#通信作者：主任中藥師，教授，博士。研究方向：中藥新藥開發(fā)與安全性評價。E-mail：tanghongmei2000@163.com

2017-01-16

2017-07-19）

（編輯：申琳琳）