我院135例肺惡性腫瘤患者化療致便秘的相關因素及防治方案的調查分析Δ

金知萍，許青，呂遷洲（復旦大學附屬中山醫院藥劑科，上海200032）

我院135例肺惡性腫瘤患者化療致便秘的相關因素及防治方案的調查分析Δ

金知萍＊，許青#，呂遷洲（復旦大學附屬中山醫院藥劑科，上海200032）

目的：為減少化療導致的便秘發生和優化便秘治療提供參考。方法：收集在我院呼吸科住院治療的符合納入標準的肺惡性腫瘤患者的病歷資料，對患者的性別、年齡、便秘病史、腫瘤類型和分期、體力狀況評分、生活習慣改變情況、化療方案（包括輔助用藥）以及便秘發生和防治情況等進行調查和統計、分析，考察化療致便秘的相關因素。結果：共135例患者納入本研究。135例患者中66例發生便秘，發生率為48.89%，其中96.97%為1、2級便秘。便秘發生與患者性別、年齡及生活習慣改變等均沒有顯著相關性（P＞0.05）；曾有便秘病史、腫瘤分期晚、每周期化療天數≥3 d、使用帕洛諾司瓊、聯合使用阿瑞匹坦的患者便秘發生率顯著增高（P＜0.05）。發生便秘的患者中有21.21%癥狀能自行緩解，有33.33%通過飲食調整癥狀可改善，有45.45%需要通過開塞露、乳果糖等藥物治療改善癥狀；其中有24.24%再次化療時使用乳果糖預防便秘。結論：化療導致的便秘發生率高，其發生與多種因素相關，但尚未引起醫師和患者的足夠重視，故需要臨床藥師在化療過程中提供多方面的藥學服務，并協助醫師制訂合理的便秘防治方案。

肺惡性腫瘤；化療；便秘；相關因素；防治方案

便秘是肺癌等惡性腫瘤患者化療時伴隨發生的常見不良反應之一，臨床表現為排便困難，糞便干結、量少，呈羊糞狀或細桿狀，排便不盡感明顯，可間或與短期腹瀉交替[1]。便秘癥狀持續會導致患者出現食欲不振、腹脹腹痛、情緒焦躁等，除增加患者醫療費用支出外，還給其造成機體和精神上的極大痛苦。但在臨床實踐中，便秘經常被醫師和患者所忽視，而沒有得到及時的預防和治療。本研究中，筆者調查了我院收治的肺惡性腫瘤患者化療致便秘的發生情況及涉及的相關因素，并調查了便秘的防治情況，進而展開深入分析和討論，旨在為減少化療導致的便秘發生和優化便秘治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2016年11月1－30日入住我院呼吸科某病區的肺惡性腫瘤患者的病歷資料。

1.2 納入/排除標準

納入標準：①經病理診斷明確為肺惡性腫瘤（C34.900）；②接受一線化療；③使用靜脈化療藥物治療；④至少完成第1周期化療。排除標準：①接受二線化療；②口服靶向藥物治療；③單純進行病情評估而未接受藥物治療；④初診并正在接受第1周期化療。1個月內入院兩次的患者，收集其第1次入院的病歷資料。

1.3 研究方法

對患者的性別、年齡、便秘病史、腫瘤類型和分期、體力狀況（Performance status，PS）評分、生活習慣改變情況、化療方案（包括輔助用藥）以及便秘發生和防治情況等進行調查和統計、分析，考察化療致便秘的相關因素。

1.4 便秘的定義和分級標準

參考美國衛生及公共服務部、國立衛生研究院、國家癌癥研究所共同發布的常見不良反應事件評價標準（CTCAE）4.0版[2]，便秘是指出現不規則的和次數減少的排便，或難于排便。便秘不良事件按嚴重程度從低到高分為5級：1級為偶然或間斷出現的便秘，可使用糞便軟化劑、緩瀉劑，進行飲食習慣調整，或采用灌腸；2級為需持續使用緩瀉劑或采用灌腸進行治療的便秘，影響工具性日常活動；3級為需手工疏通的頑固性便秘，嚴重影響個人日常生活；4級為危及生命，需要緊急治療；5級為導致死亡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數據處理，計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

調查時間段內診斷為肺惡性腫瘤的患者共183例，其中符合納入標準的共135例。135例患者中，男性99例（73.33%），女性36例（26.67%）；年齡40～73歲，平均59.16歲；曾有便秘病史的21例（15.56%），無便秘病史的114例（84.44%）；腺癌78例（57.78%），鱗癌18例（13.33%），小細胞癌24例（17.78%），其他類型15例（11.11%），具體包括復合性肺癌10例、大細胞癌4例、肉瘤樣肺癌1例；腫瘤分期Ⅰ期9例（6.67%），Ⅲ期39例（28.89%），Ⅳ期87例（64.44%）；PS評分0分114例（84.44%），1分19例（14.07%），2分2例（1.48%）。

2.2 便秘發生率及分級情況

135例患者中，66例（48.89%）發生便秘，其中1級便秘56例（84.85%），2級便秘8例（12.12%），3級便秘2例（3.03%），無發生4級及以上便秘的患者。

2.3 化療致便秘的相關因素

2.3.1 便秘發生與患者基礎情況和疾病狀態的關系統計學分析結果顯示，便秘發生與患者性別、年齡均沒有顯著相關性（P＞0.05），與患者便秘病史、腫瘤分期均有顯著相關性（P＜0.05），詳見表1。另外，PS評分0分的患者便秘發生率為47.37%（54/114），PS評分1分的患者便秘發生率為52.63%（10/19），PS評分2分的患者便秘發生率為100%（2/2）。

表1 便秘發生與患者基礎情況和疾病狀態的關系Tab 1 The relation between the constipation occurrence and patients’baseline condition and disease state

2.3.2 便秘發生與患者生活習慣改變的關系135例患者中，活動量減少有99例（73.33%），食量減少有45例（33.33%），飲水量減少有39例（28.89%），粗糧食用減少有51例（37.78%）。統計學分析結果顯示，便秘發生與患者生活習慣改變沒有顯著相關性（P＞0.05），詳見表2。

表2 便秘發生與患者生活習慣改變的關系Tab 2 The relation between the constipation occurrence and patients’living habits change

2.3.3 便秘發生與患者化療方案（包括輔助用藥）的關系接受不同化療方案患者便秘發生情況見表3。由表3可知，每周期化療天數≥3 d的患者中有24例發生便秘，便秘發生率為66.67%（24/36），每周期化療天數＜3 d的患者中有42例發生便秘，便秘發生率為42.42%（42/99），兩組患者比較差異有統計學意義（P＜0.05），即便秘發生與每周期化療天數顯著相關。

表3 接受不同化療方案患者便秘發生情況Tab 3 The constipation occurrence of different chemotherapy plans

135例患者中，行第2周期化療的有36例，行第3周期化療的有20例，行第4周期化療的有34例，行第5周期化療的有18例，行第6周期化療的有27例。66例發生便秘的患者中，除2例在完成第3周期化療后才發生便秘外，其余64例均在完成第1周期化療后就發生便秘（包括18例曾有便秘病史的患者）。

在輔助用藥方面，所有患者均使用了包括甲氧氯普胺、地塞米松、5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗藥、質子泵抑制劑等在內的止吐方案，其中12例患者加用了神經激肽（Neurokinin，NK）-1受體拮抗藥阿瑞匹坦。使用第一代5-HT3受體拮抗藥昂丹司瓊和托烷司瓊的患者有99例，發生便秘的有39例（39.39%），其余36例使用第二代5-HT3受體拮抗藥帕洛諾司瓊的患者中有27例（75.00%）發生便秘，兩組患者便秘發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），即便秘發生與所用5-HT3受體拮抗藥品種顯著相關。12例聯合使用阿瑞匹坦的患者均發生便秘（100%），123例未聯合使用阿瑞匹坦的患者有54例（43.90%）發生便秘，兩組患者便秘發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），即便秘發生與是否聯合阿瑞匹坦顯著相關。除阿瑞匹坦為3 d標準用藥外，其余止吐藥物使用天數與相關化療藥物使用天數相同。另外，治療期間有12例患者使用了鎮痛藥物，其中4例服用阿片類止痛藥物氨酚雙氫可待因，發生便秘的有3例，其余服用布洛芬5例、對乙酰氨基酚2例、雙氯芬酸鈉1例，均未發生便秘。

2.4 便秘防治情況

66例發生便秘的患者中，有14例（21.21%）癥狀能自行緩解，有22例（33.33%）通過飲食調整癥狀可改善，有30例（45.45%）需要通過藥物治療改善癥狀，使用的藥物以開塞露（30.00%，9/30）和乳果糖（40.00%，12/30）為主，還有少數患者使用中藥治療（如麻仁軟膠囊、番瀉葉等）。另外，發生便秘的患者中有8例（12.12%）再次化療時主動告知醫師前一次化療后發生便秘，有16例（24.24%）再次化療時醫師即給予乳果糖預防便秘。

3 討論

本次調查發現，肺惡性腫瘤患者化療致便秘的發生率為48.89%，按CTCAE 4.0中的分級標準，絕大部分（96.97%）為1、2級便秘，患者耐受情況良好。便秘發生與患者性別、年齡沒有顯著相關性。而曾有便秘病史的患者較無便秘病史的患者在接受化療后更易發生便秘。提示醫師和臨床藥師在患者病史信息采集時應當特別注意了解患者的既往便秘病史，以便判斷患者化療后發生便秘的可能性。并且，腫瘤分期越晚的患者在接受化療后越容易發生便秘。提示醫師和臨床藥師在治療和隨訪過程中，應考慮到這些患者便秘的預防和治療問題。另外，由于PS評分2分的患者例數太少，未行組間χ2檢驗，但從整體趨勢上看，PS評分越高的患者便秘發生率越高。這或與患者活動能力下降，活動量減少有關。

患者在腫瘤確診后往往臥床時間會延長，日常活動量減少；同時，化療造成的惡心嘔吐使患者進食量明顯減少；并且，患者飲食方面會更注重食物的營養價值和是否有防癌作用，而忽略食用粗糧和多飲水。盡管本次調查發現，活動量減少、食量減少、飲水量減少和粗糧食用減少均與患者化療后發生便秘沒有顯著相關性，但是并不能完全排除這些因素引起便秘發生的可能性。臨床藥師仍應建議患者合理膳食、多飲水，在身體允許的情況下適量運動。因結腸活動在晨醒和餐后較為活躍，故建議患者在晨起或餐后2 h內嘗試排便，養成良好的排便習慣[3]。

除了以上因素可能導致便秘發生外，化療方案（包括輔助用藥）也是導致便秘發生的重要因素之一。本次調查發現，每周期化療天數≥3 d的患者較每周期化療天數＜3 d的患者便秘發生率顯著升高。這可能與化療藥物及輔助治療藥物劑量累積、患者住院時間延長所導致的活動量、進食量減少有關。而在所用化療藥物方面，長春堿類尤其是長春新堿是導致便秘的最常見的細胞毒性藥物。這類藥物對支配腸道蠕動的自主神經具有明顯毒性，可引起胃排空和腸道蠕動障礙[4]。盡管本次調查中沒有使用此類藥物的患者，但值得注意的是該類藥物中的長春瑞濱仍是非小細胞肺癌患者備選的治療藥物之一，當患者使用該藥時應對其可能導致的便秘引起重視。本次調查還發現，所有患者都接受了預防化療所致嘔吐的止吐治療，其中5-HT3受體拮抗藥和NK-1受體拮抗藥的使用與便秘發生關系密切。使用第二代5-HT3受體拮抗藥帕洛諾司瓊的患者便秘發生率顯著高于使用第一代5-HT3受體拮抗藥的患者。進一步分析發現，所有使用5-HT3受體拮抗藥的患者用藥天數都與化療藥物使用天數一致，而帕洛諾司瓊半衰期約40 h，不宜每日給藥，多日使用后劑量累積和副作用疊加或可解釋為何使用帕洛諾司瓊的患者更易發生便秘。同時，聯合使用NK-1受體拮抗藥阿瑞匹坦的患者便秘發生率為100%，顯著高于未聯合使用阿瑞匹坦的患者，更是遠高于Gao HF等[5]報道的使用傳統止吐藥物聯合阿瑞匹坦的患者便秘發生率（12.2%）。提示臨床藥師在協助醫師選用5-HT3受體拮抗藥進行止吐治療時，在保證療效的前提下，應根據藥物的特性合理確定給藥方案，尤其在使用半衰期較長的帕洛諾司瓊時，建議3 d內不重復用藥；在確實需要聯合使用阿瑞匹坦時，可考慮配合給予預防便秘的藥物。另外本次調查發現，12例輔助使用鎮痛藥物的患者中，僅3例（75.00%，3/4）服用阿片類止痛藥物氨酚雙氫可待因的患者發生便秘，服用其他類型鎮痛藥物的患者均未發生便秘。提示臨床藥師對于使用阿片類止痛藥物的患者應加強對其便秘發生情況的關注，以便及時提出預防和治療建議。

本次調查發現，發生便秘的患者中僅12.12%再次化療時主動告知醫師這一情況，且僅24.24%再次化療時醫師給予了預防便秘的治療。說明目前對于化療導致的便秘醫師和患者均尚未引起足夠重視。這可能與本次調查對象均為接受一線化療的患者，身體狀態尚可且便秘程度較輕有關。

目前便秘的防治藥物主要有：（1）容積性瀉藥，如歐車前、麥麩、聚卡波非鈣；（2）滲透性瀉藥，如聚乙二醇、乳果糖；（3）潤滑性瀉藥，如開塞露；（4）刺激性瀉藥，如比沙可啶、番瀉葉；（5）促動力藥，如普蘆卡必利。根據《中國慢性便秘診治指南》[6]，對于輕度便秘患者推薦使用容積性瀉藥或滲透性瀉藥，對于中度便秘的患者推薦使用滲透性瀉藥，不建議長期使用刺激性瀉藥。本次調查發生便秘的患者中21.21%癥狀能自行緩解，33.33%通過飲食調整癥狀可改善，45.45%需要使用藥物治療，且通過治療均能明顯改善癥狀，其中潤滑性瀉藥開塞露和滲透性瀉藥乳果糖是主要使用的藥物。此外，文獻報道益生菌和某些中藥復方制劑也可用于便秘治療[7-8]，但仍需更多循證醫學證據支持。而臨床藥師在協助醫師選擇便秘防治藥物和制定便秘防治方案時需綜合考慮循證醫學證據及藥物安全性、依賴性和價效比等多方面因素。

隨著腫瘤治療藥物的發展和治療水平的提高，肺惡性腫瘤患者的生存期不斷延長，疾病逐漸呈慢性化趨勢，提高患者帶瘤生存期的生存質量是醫務工作者和患者的共同追求。而化療導致的便秘會降低患者的生存質量，相關癥狀若得不到及時控制，可能會影響疾病治療，甚至引發嚴重并發癥。臨床藥師應當在化療方案制訂、止吐藥物選擇和用法用量優化、便秘防治藥物選擇、患者生活習慣和排便習慣優化指導等方面發揮專業化作用，為醫師和患者提供全方位、個體化的藥學服務。

[1] 陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內科學[M].14版.北京：人民衛生出版社，2014：1941.

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Investigation and Analysis of Related Factors and Prevention and Treatment Plan for Chemotherapy-induced Constipation in 135 Lung Malignant Tumor Patients in Our Hospital

JIN Zhiping，XU Qing，LYU Qianzhou（Dept.of Pharmacy，the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University，Shanghai 200032，China）

OBJECTIVE：To provide reference for reducing the occurrence of chemotherapy-induced constipation and optimizing constipation therapy.METHODS：Medical records of malignant lung tumor inpatients meeting inclusion criteria were collected from respiration department of our hospital，and then investigated and analyzed statistically in respects of patient’s gender，age，constipation history，tumor types and phases，physical status score，living habit change，chemotherapy plan（including adjuvant drug），constipation occurrence，prevention and treatment，etc.The related factors of chemotherapy-induced constipation were investigated.RESULTS：A total of 135 patients were enrolled in the investigation.Of 135 patients，66 patients had constipation with incidence of 48.89%，among which 96.97%were grade 1 and grade 2 constipation.The onset of constipation were independent from age，gender and living habit change（P＞0.05）.The patients with history of constipation，advanced tumor stage，the period of treatment≥3 days，the use of palonosetron and combined with aprepitant had higher prevalence of constipation（P＜0.05）.The clinical symptoms were improved spontaneously in 21.21%patients，33.33%after diet adjustment and 45.45%by drug treatment as suppositories glycerol，lactulose；24.24%patients used lactulose to prevent constipation at rehospitalization.CONCLUSIONS：Chemotherapy-induced constipation was commonly occurred and related to serval factors and had not got enough attention yet.The clinical pharmacists should assist the physicians to make individual chemotherapy regimen as well as the prevention of adverse drug reactions.

Lung malignant tumor；Chemotherapy；Constipation；Related factor；Prevention and treatment plan

R730.53；R969.3

A

1001-0408（2017）30-4190-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.30.04

上海市臨床藥學重點專科建設項目（No.滬衛計藥政〔2016〕7號）

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：jin.zhiping@zshospital.sh.cn

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：xu.qing@zs-hospital.sh.cn

2017-03-14

2017-09-05）

（編輯：周箐）