自體造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤的臨床療效及安全性

吳 倩 傅琤琤 朱霞明

(蘇州大學附屬第一醫院血液內科 江蘇省血液研究所血液內科，江蘇 蘇州 215000)

自體造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤的臨床療效及安全性

吳 倩 傅琤琤 朱霞明

(蘇州大學附屬第一醫院血液內科 江蘇省血液研究所血液內科，江蘇 蘇州 215000)

目的探討自體造血干細胞移植(ASCT)治療多發性骨髓瘤(MM)的臨床療效及安全性。方法MM患者41例根據隨機數字表法分為對照組(21例)和觀察組(20例)，對照組行單純化療，觀察組在對照組的基礎上行ASCT治療，比較兩組化療后和觀察組移植后的臨床緩解率和完全緩解率(CRR)，記錄觀察組造血重建情況，對比兩組并發癥情況。結果兩組化療后臨床療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組移植后臨床療效顯著高于對照組及觀察組化療后(P<0.05)。觀察組均造血重建成功。其中中性粒細胞造血重建的中位時間為10(8～17)d，血小板造血重建造血重建的中位時間為10(8～18)d，中位住院時間為29(23～35)d。兩組心臟毒性、周圍神經病變、腎功能損傷發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組口腔黏膜炎、惡心嘔吐發生率均顯著高于對照組(P<0.05)。結論化療聯合ASCT比單用化療治療MM患者有更好的臨床療效，不良反應較多，但可以顯著提高患者的生存率。

自體造血干細胞移植；多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤(MM)患者正常免疫球蛋白的生成受到抑制，機體免疫力下降，易導致各種細菌性感染〔1〕。MM多發于中老年人，其身體各方面功能均明顯下降，組織器官耐受力較差，傳統的化療方案治療效果并不明顯，治療后的完全緩解率(CRR)較低，且患者生存時間短〔2〕。自體造血干細胞移植術(ASCT)可分為骨髓移植、外周血干細胞移植和臍血干細胞移植，是一種將患者自身的干細胞轉輸給患者的治療方法，移植成功后干細胞在患者體內增殖、分化，可提高患者的造血功能和免疫力〔3〕。研究報道，對MM患者化療后聯用ASCT治療后臨床療效提升明顯〔4〕。本研究旨在進一步探討ASCT治療MM患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取蘇州大學附屬第一醫院2014年6月至2015年12月收治的MM患者41例，納入標準：①均符合中華醫學會血液學分會于2015年修訂的《中國多發性骨髓瘤診治指南》〔5〕；②預計生存時間>3個月；③經評估可經化療方案；④患者及家屬知情同意。排除標準：①合并有其他惡性腫瘤者；②合并有嚴重心肺功能障礙者；③意識不清及不配合研究者。根據隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組。對照組21例，男8例，女13例，年齡41～68〔平均(52.8±5.4)〕歲，MM國際分期體系(ISS)分級：Ⅰ級4例，Ⅱ級10例，Ⅲ級7例。觀察組20例，男12例，女8例，年齡45～67〔平均(53.2±5.9)〕歲，ISS分級：Ⅰ級6例，Ⅱ級9例，Ⅲ級5例。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)，組間對比。

1.2化療方案 兩組均根據患者整體情況給予合適的化療方案，包括①PDD方案：硼替佐米1.3 mg·m-2·d-1，第1、4、8、11天；脂質體阿霉素25 mg·m-2·d-1，第1天；地塞米松10 mg，2次/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天，每28天為1個療程。②PAD方案：硼替佐米1.3 mg·m-2·d-1，第1、4、8、11天；阿霉素40 mg·m-2·d-1，第1天；地塞米松10 mg，2次/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天，每28天為1個療程。

1.3ASCT方法

1.3.1心理干預 對患者進行心理疏導，由于患者會感到緊張、焦慮，倍感孤獨，而且由于大劑量的化療藥物的應用，患者會出現明顯不適，因此醫務人員應盡可能多和病人進行溝通。實踐證明從移植開始即進行針對性心理關懷，可讓患者積極配合治療，最終順利完成移植。

1.3.2干細胞動員、采集及凍存 對患者進行造血干細胞動員，皮下注射10 μg·kg-1·d-1的重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)，在此之前給予3 g·m-2·d-1×1 d環磷酰胺的化療方案。當外周血CD34+細胞計數>5×106/L時，采用COBE Spectra血細胞分離機對外周血造血干細胞進行采集，CD34+細胞>1.5×106/kg、單個核細胞>3×108/kg，予程序凍存。

1.3.3預處理方案 白消安(BU)聯合環磷酰胺(CY)靜脈滴注0.8 mg/kg BU，每6 h進行1次，開始化療前7～5 d；靜脈滴注1.8 g/m2CY，1次/d，開始化療前4～3 d。在開始化療前8～4 d靜脈滴注1 200 mg/d丙戊酸鈉針，持續24 h，以防止藥物性癲癇，開始化療前4～3 d分3次靜脈滴注2.1 g·m-2·d-1的美司鈉，以防止出血性膀胱炎。

1.3.4干細胞回輸 在預處理開始時進入百級層流潔凈室進行全環境保護，直至中性粒細胞≥0.5×109/L。預處理結束后48 h經中心靜脈回輸凍存的自體造血干細胞，回輸時需經水浴解凍。回輸結束后，+1 d起接受皮下注射10 μg·kg-1·d-1的rhG-CSF，直至外周血中性粒細胞水平在0.5×109/L時停止注射。

1.3.5移植早期相關并發癥的預治措施 ①預防感染：由于在移植過程中患者中性粒細胞會出現明顯下降，需2～3 w恢復時間，故需嚴格執行消毒隔離制度。醫護人員需嚴格遵守無菌操作原則，進入百級層流病區前需用皂液洗手，更換無菌連帽連襪衣褲，戴無菌口罩，更換消毒拖鞋，并用碘伏溶液刷手、消毒凝膠洗手后方可進入層流病區。在進入不同患者病室時，均需用葡萄糖酸氯已定溶液洗手，更換隔離衣、無菌手套及消毒拖鞋，以防止患者之間交叉感染。醫護人員患有呼吸道感染及其他傳染病不得進入層流病區。所有食物需煮熟后放入微波爐高火消毒5 min后方可食用。②減輕消化道反應：觀察組發生不同程度的消化道不良反應，需進行相應治療，并注意觀察嘔吐物、大便的性狀及量，必要時留取標本送檢。可指導患者聽音樂、看書、看電視等，以分散其注意力，減輕不適感。③預防出血：觀察組由于預處理期間大劑量化療藥物的應用，患者的骨髓造血功能受到抑制，極易發生出血。因此需嚴密觀察患者的血象變化，注意皮膚黏膜及臟器有無出血傾向。當血小板低于20×109/L，患者需臥床休息，保持情緒穩定及大便通暢，勿用力排便，如有大便干結，給予通便藥物。必要時應用止血藥物及輸注血小板治療。④預防口腔黏膜炎：口腔黏膜炎一般發生在化療后7～10 d，因此患者需加強口腔清洗，3次/d，動作輕柔，并在晨起、飯前、飯后用5%碳酸氫鈉、制霉菌素溶液及飽和鹽水交替含漱，口腔內含服冰塊2次/d，5～10 min/次。如有口腔潰瘍，局部予口腔潰瘍糊局涂，貝復劑局噴，以促進口腔黏膜上皮生長。如口腔潰瘍疼痛明顯，可用2%利多卡因加生理鹽水250 ml分次含漱。由于藥物可通過黏膜迅速吸收，5～10 min即可達到止痛的目的。

1.4療效評價標準 參考國際骨髓瘤療效評價標準(IMWG)進行療效評價〔5〕，完全緩解(CR)：血清及尿免疫電泳結果為陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞<5%。非常好的部分緩解(VGPR)：血清及尿免疫電泳結果為陽性，血清M蛋白水平較治療前降低≥90%且尿M蛋白<100 mg/24 h。部分緩解(PR)：血清M蛋白水平減少≥50%，24 h尿M蛋白水平減少≥90%或低于200 mg/24 h，漿細胞瘤直徑縮小≥50%。疾病穩定(SD)：非CR、VGPR、PR、疾病進展(PD)。PD：血清M蛋白水平上升5 g/L以上，尿M蛋白水平上升200 mg/24 h以上。嚴格意義的CR(SCR)：滿足CR標準的基礎上要求FLC比率正常以及經免疫組低或2～4色的流式細胞術檢測證實骨髓中無克隆性漿細胞。臨床緩解率=(SCR例數+CR例數+VGPR例數+PR例數)/總例數×100%。

1.5檢測指標 在兩組化療結束后采用IMWG評價其臨床療效，觀察組在移植后再次采用IMWG評價其臨床療效，比較兩組臨床緩解率和CRR。記錄觀察組造血重建情況及化療后并發癥情況。

1.6統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床緩解率和CRR比較 兩組患者化療后臨床療效比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組移植后的臨床療效高于對照組和觀察組化療后(P<0.05)。見表1。

2.2觀察組造血重建情況 觀察組所有患者造血重建成功，最終順利完成移植其中中性粒細胞水平造血重建的中位時間為10(8～17)d，血小板造血重建的中位時間為10(8～18)d，中位住院時間為29(23～35)d。

2.3兩組并發癥情況 兩組心臟毒性、周圍神經病變、腎功能損傷、腹瀉發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組口腔黏膜炎、惡心嘔吐發生率均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床緩解率和CRR比較〔n(%)〕

與觀察組移植后比較：1)P<0.05

表2 兩組并發癥情況〔n(%)〕

3 討 論

MM是血液系統較為常見的惡性腫瘤之一，其患者數量約占所有血液系統惡性腫瘤的1/10〔6〕。MM患者早期發病隱匿，缺乏特異性癥狀，患者臨床表現為骨病、貧血、高鈣血癥、反復感染及手足麻木等癥狀，由于部分癥狀和骨科類疾病、腎內疾病、風濕免疫疾病相似且表現輕微，極易被患者忽略，即使前往就診也會有較高的誤診率〔7〕。因此大部分患者確診為MM時已到中晚期，這也是導致MM高病死率的主要因素之一〔8〕。傳統的化療方案治療MM雖能稍延緩患者的生存時間，但療效不盡人意。隨著硼替佐米、沙利度胺等新型的靶向治療藥物出現，加強了靶病灶的針對性治療，適當提升了治療效果，但是長期生存率依然有待提高〔9〕。ASCT是在惡性腫瘤侵犯骨髓時，分離其造血干細胞，經過處理清除病細胞和放化療預處理，最后將造血干細胞輸回患者體內。ASCT可顯著增強患者免疫力，且具有取材方便、費用少、安全性較好等特點〔10〕。ASCT除了用于MM的治療，還常用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡等疾病，但由于ASCT化療預處理毒副反應大，對患者身體耐受力要求較高，因此年齡較大的患者應酌情選擇〔11〕。

本研究結果提示ASCT治療MM的臨床療效比單用化療更好，可提高患者的臨床緩解率，和相關研究結果一致〔12〕。分析其原因，人體的造血干細胞具有很強的再生能力，可分化為紅細胞、白細胞、血小板、巨噬細胞、淋巴細胞等，進而維護機體的正常代謝。在對MM患者行常規化療后，雖然可以殺死體內部分腫瘤細胞，但也會對人體各種正常的細胞造成影響，因此需要控制用藥量，對腫瘤細胞的清除有時會不徹底〔13〕。ASCT通過采集患者自身的正常干細胞，在體外凈化后低溫保存，患者在此期間行超強劑量的放化療預處理，可進一步殺傷體內殘留的腫瘤細胞，雖然此時患者的正常細胞也會受到巨大影響，但通過將造血干細胞移植回患者體內，并通過G-CSF刺激造血干細胞的增殖、分化和活化，同時也可刺激中性粒細胞、單核巨噬細胞成熟，促進成熟細胞向外周血釋放，并能促進巨噬細胞及噬酸性細胞的多種功能，使患者體內受損的各類正常細胞在較短時間內得到恢復，進而達到強力殺傷腫瘤細胞和恢復人體正常代謝的目的，從而提升治療效果，延長患者生存時間〔14〕。本研究中兩組并發癥情況結果的主要原因是觀察組患者需進行預處理，大劑量的藥物對患者身體造成巨大的負面影響，進而導致機體出現各種不同程度的不良反應。總之單純化療聯合ASCT比單用化療治療MM患者有更好的臨床療效，不良反應較多，但是可以顯著提高患者的CRR。

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江蘇省自然科學基金面上研究項目(No.BK20161205)

朱霞明(1961-)，女，副主任護師，主要從事造血干細胞移植研究。

吳 倩(1976-)，女，主管護師，主要從事造血干細胞移植研究。

R73

A

1005-9202(2017)20-5064-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.050

〔2017-01-15修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)