索非布韋重要中間體的合成

陳平華 蔡惠堅 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業有限公司， 安徽 宿州 234200)

索非布韋重要中間體的合成

陳平華 蔡惠堅 余艷貞 顧世海(安徽一靈藥業有限公司， 安徽 宿州 234200)

目的：本文重點研究了抗丙肝藥索非布韋的重要中間體N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯的新工藝，達到節省能耗，降低成本的目的。方法：采用游離態L-丙氨酸異丙酯為原料合成N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯。結果：新工藝不需在-70℃的條件下進行反應，只需在0℃下進行。結論：新工藝大大降低了能耗，節省了生產成本。

N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯；L-丙氨酸異丙酯； 節省能耗

N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸異丙酯(Y01-D)是索非布韋合成過程的一種重要中間 體，英 文 名N-[(S)-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl，化 學 式C18H17F5NO5P，CAS 號 ：1 334 513-02-8。

索非布韋，英文名為Sofosbuvir，于2013年12月6日被美國 FDA 批準上市，是由Gilead Sciences公司研發的核苷類NS5B 聚合酶抑制劑，主要用于慢性丙型肝炎病毒( HCV)感染的治療[1]，能夠有效作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV) 的所有基因型，同時打破了抗丙肝藥物需與聚乙二醇、干擾素和利巴韋林聯合用藥的規則。對于HCV基因1型(HCV GT1) 患者，只需結合干擾素，則治療時間可縮短為12周，在治療HCV基因2、3型患者，只需要與利巴韋林聯合用藥，在不聯合聚乙二醇干擾素的情況下，臨床治愈率可達97%[2]，從而成為全球首個無需同時聯用聚乙二醇修飾干擾素的口服抗丙肝藥物。索非布韋片每天只需經口給藥1次，藥物間相互作用少，不良反應小，在抗丙肝病毒方面有很大的應用前景[3]。Y01-D，作為索非布韋合成過程中的重要中間體，對它新工藝的探討，具有重要意義。

經文獻查詢，Bruce S.Ross等人在合成Y01-D的過程中，需在-70℃的反應條件下進行[4]，所需能耗較高，成本較高。本研究旨在改進Y01-D的合成工藝，降低反應的能耗，節省生產成本，更適合工業化生產。

1 材料

1.1 儀器

安捷倫氣相色譜儀GC7820；高效液相色譜儀Waters 2695；HH-S數控恒溫水浴鍋；R-1001-VN旋轉蒸發儀；SHZ-D(III)循環水真空泵；DLSB-5/10低溫冷卻水循環泵。

1.2 試劑

二氯磷酸苯酯SM-1(河南孟州市海成化工有限 公司，批號：20160620)；L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽SM2(山東濰坊化工股份有限公司,批號：20160316)；五氟苯酚SM-3(能特科技有限公司，批號：20160415)；其他所用試劑均為工業級的試劑

2 方法與結果

2.1 化學反應原理

利用游離態L-丙氨酸異丙酯(游離態SM2)合成Y01-D，該工藝可在0℃下進行，降低了能耗，節省生產成本。

2.2 合成路線 見圖1

圖1 Y01-D的合成新工藝路線圖

2.3 合成方法

(1)方法一：游離態SM2的制備：稱取SM2 84g 溶于500 mL二氯甲烷中，室溫下攪拌至完全溶清，再稱取碳酸氫鈉 50g溶于300 mL蒸餾水中，將碳酸氫鈉溶液滴入上述二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌反應4h，靜置分層。有機相用50g無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液于40℃下減壓濃縮至盡可能干，得51g游離態SM2，收率 ：77.3%。

Y01-D的合成：氮氣保護下，稱取SM-1 50g溶于500 mL二氯甲烷中，降溫至0℃左右，滴加42g 游離態SM2、10g三乙胺、20g二氯甲烷的混合液，控制溫度不高于5℃。滴畢繼續攪拌反應1h，然后加入31g五氟苯酚，再滴加10g三乙胺，反應1h，送樣HPLC監控反應。待反應完成后，升溫至20℃左右，加入200g蒸餾水，攪拌10min，靜置分液，有機相分別用200g蒸餾水洗3次，調節有機相pH至8.0-8.5，于不超過40℃的條件下減壓濃縮轉構型。待轉構型合格后，加入200g甲醇打漿2h，過濾，產品用30 mL水洗，35℃真空烘干5h，得到Y01-D 70.2g，測得其純度99.7%，收率92%。

(2) 方法二：稱取SM2 84g溶于300 mL二氯甲烷中，室溫下攪拌至完全溶清，降溫至0℃，滴加加入三乙胺106g。滴加完畢，0℃攪拌10min，室溫攪拌2小時。過濾，固體用50g二氯甲烷洗滌，濾液保存，待用。氮氣保護下，稱取SM-1 105g溶于500 mL二氯甲烷中，降溫至0℃左右，滴加上述濾液，控制溫度不高于5℃。滴畢攪拌反應1小時，加入92g SM-3，再滴加52g三乙胺，繼續攪拌2小時，HPLC監控反應。待反應完成后，升溫至20℃左右，加入500g蒸餾水，攪拌10min，靜置分液，有機相分別用200g蒸餾水洗3次，調節有機相pH至8.0-8.5，于不超過40℃的條件下減壓濃縮轉構型。待轉構型合格后，加入400g甲醇打漿2h，過濾，產品用80 mL水洗，35℃真空烘干5h，得到Y01-D 205g，測得純度99.7%，收率90.7%。

3 結果與討論

實驗結果表明，方法一是采用碳酸氫鈉進行SM2的游離，由于SM2在水中的溶解度較大，游離出來的SM2的回收率比較不理想(77.3%)，且用到的二氯甲烷較多，總體成本較高。方法二采用三乙胺進行SM2的游離，直接在二氯甲烷溶液中進行，避免了水的影響，SM2在游離過程基本不會損耗，即相對方法一，游離態SM2的回收率高，且二氯甲烷的使用量較少。因此，方法二更加符合國家提倡節能減耗的政策。此外，無論是方法一，還是方法二，均是采用游離態 SM2 合成Y01-D，該工藝可在0℃下進行并且不生成其它雜質，降低了能耗和反應過程中的滴加時間，節省生產成本。

經分析，采用本路線合成Y01-D，與文獻報道的路線相比，具有以下優點：(1) 游離態SM2使用碳酸氫鈉或者三乙胺參與反應，其堿性較弱，原料不會水解；(2) 使用游離態SM2合成目標產物，反應溫度無需控制在-70℃以內，只需在0℃左右即可反應，大大節省了能源成本；(3)轉構型過程中，調節pH至8.0-8.5，轉構型速度快且目標產物不會因堿性太強而分解。

因此，本路線反應條件溫和，能耗低，節省了生產成本，更適合工業化生產，具有良好的經濟效益和社會效益。

[1]US FDA.FDA approval of Sovaldi(sofosbuvir)tablets for the treatment of chronichepatitis[EB/OL].(2013-12-06)[2015-08-16].

[2]Eric Lawitz,M.D.,Alessandra Mangia,M.D.,David Wyles,M.D,et al.Sofosbuvir for previously untreated chronichepatitis C infection[J].The New England Journal of Medicine,2013,368(20):1878-1887.

[3]Dusheiko G,Burney T.Hepatitis Ctreatment:interferon free or interferon freer?[J].The Lancet,2013,381(9883):2063-2065.

[4]Bruce S.Ross.P.Ganapati Reddy,Hai-Ren Zhang,et al.Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates[J].The Journal of Organic Chemistry,2011,76,8311-8319.

the Synthesis of an Important Intermediates of Sofosbuvir

Chen Ping-hua,Cai Hui-jian,Yu Yan-zhen,Gu Shi-hai*(Anhui Yellen Pharmaceutical Co.,Ltd,Anhui 234200)

Objective：Mainly study on the new technology of an important intermediates N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester of HCV drugs Sofosbuvir,so that to achieve the goals of saving energy and reducing cost.Method：Adopt free state L-Alanine isopropyl ester to synthesis N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester.Result：The new technology doesn’t need to be peformed at -70 ℃ ,only at 0 ℃ .Conclusion：The new technology can greatly reduce energy consumption and save production costs.

N-[(S)-(2,3,4,5,6-penta fluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester; L-Alanine isopropyl ester; reduce energy consumption

①陳平華，本科，從事藥物合成。②顧世海，博士，從事藥物合成。