小劑量硫酸鎂預防兒童癲癇復發的臨床觀察

● 唐仕強 陶繼紅 陳 智 張崇林

小劑量硫酸鎂預防兒童癲癇復發的臨床觀察

● 唐仕強 陶繼紅 陳 智 張崇林

目的：間斷應用小劑量硫酸鎂預防兒童癲癇的復發。方法：收集非難治性癲癇71例，非隨機將病人分為治療組和觀察組。經藥物治療控制發作2年，復查腦電圖無癇樣放電時開始減停藥，減停時間為6個月。治療組減停AEDs同時給予25%硫酸鎂口服2年(0.1m l～0.2m l/kg.d，2次/日，每月連服3天停27天，下個月接著同方法服用，直至2年)；觀察組減停AEDs6個月后完全停藥。觀察2組停用抗癲癇藥后2年、3年和5年的累積復發率。結果：治療組和對照組2年、3年和5年累積復發率分別為8.3%比31.4%、13.9%比34.3%和16.7%比34.3%，經卡方檢驗，P值分別為0.014、0.044和0.088。結論：減停抗癲癇藥物同時給予小劑量硫酸鎂間斷口服，對預防兒童癲癇的復發具有正面影響。

兒童；癲癇；復發；硫酸鎂

兒童癲癇是兒科神經系統疾病的常見病之一。臨床確診癲癇后，除非有明確病因需外科治療，首選藥物治療，療程3～5年。抗癲癇藥物治療過程較長，易出現藥物不良反應，除癲癇患兒承受著疾病的痛苦外，家庭還要憂心抗癲癇藥物副作用以及經濟和社會的壓力，尤其擔心對兒童認知功能的損害。因此，能否在控制癲癇發作2年后，在減停抗癲癇藥同時加用一種安全的非傳統抗癲癇藥物長期口服預防癲癇的復發，值得我們探討。張玉芹等[1]在馬桑內酯(CL)致癇的大鼠海馬CA2區微量注射硫酸鎂，觀察到對皮層腦電圖(ECoG)癇性波和皮層、海馬誘發場電位的振幅有明顯的抑制作用，提示硫酸鎂的這種作用可能與減少致癇動物皮層、海馬神經元跨膜Ca2+內流有關。鎂離子在機體內的含量僅次于鈉、鉀、鈣，是機體內含量位于第4位的陽離子。鎂離子是一種內源性離子，同時也是重要的輔酶因子，參與體內300余種酶系統的代謝活動，近一個世紀以來，人類已將鎂離子用于癲癇和子癇的預防與治療，并取得了顯著的效果[2]。兒童癲癇復發較明確的風險因素認為有年齡因素、遺傳因素、外傷、感染、中毒等[3]。為此，在規避癲癇復發風險因素的基礎上，我院對已控制癲癇發作2年的癲癇患兒停用AEDs時，間斷補充鎂離子，觀察口服小劑量硫酸鎂對兒童癲癇復發的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008年10月至2016年12月我院門診和住院非難治性癲癇病例71例，非隨機分為治療組和對照組，其中治療組36例，男19例，女17例；年齡～1歲9例，～6歲16例，～14歲11例。對照組35例，其中，～1歲11例，～6歲14例，～14歲10例。兩組年齡和性別比較無統計學意義，見表1。兩組癲癇發作類型見表2。兩組病例的頭顱CT/MRI，均未見異常。

1.2 癲癇入選標準

發作類型根據1989國際抗癲癇聯盟標準分型。第一次就診經病史和腦電圖診斷為癲癇，發作≥2次，選擇的病例均為控制發作2年者。

1.3 排除標準

本研究排除難治性癲癇、兒童良性癲癇、難治性癲癇綜合征、癲癇性疾病和明確需外科手術者。

1.4 停藥時機

癲癇發作完全控制兩年、行24小時EEG(或視頻腦電圖)無癇樣放電，患兒家屬同意減停藥。減停藥時間為6個月。

1.5 方法

非隨機分為治療組36例，對照組35例。兩組均經藥物治療并控制發作2年后開始減停抗癲癇藥，減停時間6個月。治療組在與患兒父母說明口服硫酸鎂的意義，經同意后，在開始減量時即予口服25%硫酸鎂0.1m l～0.2m l/kg.d，分兩次稀釋后口服，每月連服3天停27天，至下個月再服三天停27天，持續至2年停止口服硫酸鎂；觀察組6個月后完全停用AEDs。

1.6 觀察時間

硫酸鎂干預后觀察兩組癲癇病例2年、3年和5年累積復發情況。

1.7 回訪方式和內容

回醫院現場問答或電話回訪。內容包括：患兒是否有發作或異常行為；老師對患兒的評價和學習成績如何；服硫酸鎂患兒有否副作用；檢查血清鎂離子。要求兩組每半年定期復查腦電圖。

1.8 統計學方法

采用SPSS19統計軟件對數據進行處理，應用R×C表進行X2檢驗，如果結果各組總體無顯著性差異，統計工作即結束；有統計學意義時，進一步做組間兩兩比較。P值＜0.05具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組累計復發率比較

治療組2年累積復發3例，3年累積復發5例，5年累積復發6例；觀察組2年累積復發11例，3年累積復發11例， 5年累積復發12例。治療組和觀察組應用抗癲癇藥物控制發作停藥后2年、3年和5年累積復發率分別為8.3%比31.4%、13.9% 比34.3%和16.7%比34.3%，經卡方檢驗， P值分別為0.014、0.044和0.088，停藥2年和3年累積復發率比較，P＜0.05，兩組在停藥2年和3年內其累積復發率具有顯著性差異；停藥5年兩組累積復發率比較，P＞0.05，兩組無顯著性差異；見表3。

2.2 不良反應

治療組在口服硫酸鎂過程中僅有1例出現大便稀、上腹不適感，經增加藥物的稀釋及餐后服癥狀緩解，能繼續堅持服硫酸鎂，其他病人未見明顯副作用。治療組定期復查血電解質，鎂離子和鈣離子均在正常范圍，未見高鎂血癥或低血鈣。血清鎂離子測定(采用日立7180全自動生化分析儀)均在正常范圍(均值0.87±0.15)。

表1 兩組性別、年齡比較

表2 兩組癲癇發作類型

表3 停藥2年、3年和5年內治療組與對照組累積復發的比較

3 討論

癲癇的發病機制尚不十分清楚。近年研究表明，癲癇發作時大腦神經元異常放電與神經遞質、離子通道、神經膠質細胞、突觸聯系、遺傳及免疫等的異常有密切關系[4]。有實驗研究證實，在鼠的海馬切片中，癲癇的發作是由于細胞中鎂的減少，改變了N甲基一D天門冬氨酸(NMDA)受體反應，影響了氨基酸傳遞，各種NMDA受體拮抗藥能有效地控制癲癇發作[5]。另外，Hallak實驗證明，外周注射硫酸鎂能顯著提高大鼠腦組織Mg+的含量，提高癲癇發作閾。Mg2+還能顯著阻滯電刺激引起突觸傳遞電位，抑制中樞神經元爆發性放電。[6]。曹海燕等[7]采用全細胞電流鉗記錄技術，記錄體外培養12～18d的大腦皮層神經元在正常細胞外液、無鎂細胞外液、無鎂細胞外液處理3h繼而恢復正常細胞外液后 1 ～ 2h、24h、72h神經元電活動的變化，結果發現培養的胚胎鼠皮層神經元予短暫的無鎂處理后可誘導自發、反復的驚厥樣活動。Spasov等[8]通過大鼠實驗了解氧化鎂和天冬氨酸鎂對低鎂膳食大鼠癲癇發作的影響，結果發現當大鼠膳食中鎂離子缺乏時可使其癲癇發作閾值降低，出現第一次陣攣性發作的潛伏期縮短，而經口服補充鎂鹽連續治療3周后大鼠癲癇發作閾值顯著提高且潛伏期延長。低鎂膳食尚可導致羊驚厥發作[9]。

確診癲癇后首選藥物治療，抗癲癇藥物控制癲癇發作3至5年開始減停抗癲癇藥物。近年文獻報道在藥物控制癲癇發作2年開始減停藥物。在減停抗癲癇藥物過程中，控制癲癇發作3—5年與控制癲癇發作≥2年開始減停藥物，其癲癇患者再次復發的累積復發率相近。國內蔡嘉琳等報道228例癲癇兒童停藥后隨訪[10]，兒童癲癇藥物控制3—4年(部分更長久)，逐漸減量至停藥，總復發率為22.4%，其中52.9%復發于停藥后的第1年內，72.6%于停藥后2年內，92.2%于停藥后5年內復發，5年以后復發者很少，僅7.8%。大多數癲癇患兒停藥復發后恢復原藥原量可再次控制發作。蘇凌瓔等[11]收集76例年齡6～67歲的撤藥癲癇患者，達≥2年無發作后撤藥，平均隨訪(2.0±1.5)年，至隨訪終點累積復發率為51.6%，包括12例撤藥過程中復發癲癇患者，認為癲癇控制≥2年后可減停抗癲癇藥。另外，Sirven等通過臨床隨機對照研究，比較兒童癲癇患者早撤AEDs(＜2年無癲癇發作)和晚撤AEDs(＞2年無癲癇發作)對復發的影響，結果顯示早撤藥患者復發率為晚撤AEDs患者的1.32倍，提示兒童癲癇患者≥2年無發作后才考慮撤AEDs[12]。

為了減少長期服用抗癲癇藥物所產生的副作用和患兒家屬的擔憂以及減輕患兒家庭的經濟負擔，本組病例采用抗癲癇藥物治療后2年無發作開始減停藥物。同時，在減停抗癲癇藥物時應用小劑量硫酸鎂間斷口服，觀察癲癇累及復發率。結果5年內累積復發率為16.7%，尤其3年內累積復發率與對照組相比，具有顯著性差異(P＜0.05)。說明硫酸鎂在預防兒童癲癇復發上具有正面影響。本治療組在與癲癇患兒父母充分溝通后，依從性佳，均能按療程應用硫酸鎂，停藥5年后未再有新復發病例，患兒服用硫酸鎂期間未見明顯副作用，治療前后血清鎂離子比較未出現高鎂血癥。

Abdelmalik 等[14]回顧性的總結了22例耐藥性癲癇患者輔助應用鎂劑 (主要是口服氧化鎂420mg，2次/日)后分別于3—6個月隨訪和6—12月隨訪比較治療前后癲癇發作頻率的差異。結果36%患者發作頻率減少超過75%，每月發作天數經2次隨訪統計分析具有統計學意義(P =0.021；P = 0.004)，支持以鎂劑作為治療難治性癲癇添加治療的醫學假說。鎂離子的抗癲癇機制有[15]：(1)阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體；(2)抑制谷氨酸再攝取；(3)增加γ-氨基丁酸β 型受體作用；(4)其他抗癲癇機制：編碼離子通道的基因已被證明是原發性癲癇的重要易感基因。有文獻研究結果認為[16]，在生理濃度下，Mg++并不會引起基因毒性，Mg++可通過促進準確的復制，保護DNA修復及有絲分裂染色體的分離，Mg++可以維持較低的突變率。Mg++還可以通過競爭結合關鍵位點而起到保護作用，推薦增加實際Mg++的攝入量來保持基因組穩定性。在大多數工業化國家，整個人群中Mg++的攝入量維持在較低的水平。因此，美國推薦鎂離子的日常攝入量(RDA)增加到成年女性360 mg/d，成年男性420mg/d。

本研究服用硫酸鎂時間長達2年，為了既能保持減停抗癲癇藥患者一定的血清鎂濃度，又防止因服用硫酸鎂后可能引起的腸道副作用和高鎂血癥，治療組采取間斷補充小劑量鎂離子方法，即25%硫酸鎂按0.1m l～0.2m l/kg.d。結果顯示，治療組與對照組3年內癲癇累積復發率經統計學分析，兩組有顯著性差異，說明鎂離子具有一定的預防癲癇復發作用。其預防癲癇復發的機制可能是癲癇發作閾值得到提高且潛伏期延長有關[8]。停藥5年內，兩組累積復發率分別為16.7%比34.3%，經統計學分析，P值0.088(P＞0.05)，無顯著性差異。由于治療組2年后已停止服用硫酸鎂，其兩組5年累積復發率雖無統計學意義，但仍存在一定差異。

由于本組研究例數相對較少，所選病例類型局限，非隨機性研究，對其他類型癲癇未作觀察對象，因此，今后在選擇口服硫酸鎂劑量、間斷時間、服用硫酸鎂的持續時間以及增加病例數和擴大癲癇觀察范圍上，有待進一步臨床研究。

綜上所述，經藥物控制2年后開始減停抗癲癇藥物的非難治性兒童癲癇給予小劑量硫酸鎂間斷口服，對預防癲癇復發具有一定的正面影響。

(作者單位：桂林市婦幼保健院兒科)

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Clinical Observation of Low-Dose of Magnesium Sulfate to Prevent Recurrence of Epilepsy in Children

Tang Shiqiang Tao Jihong Chen Zhi Zhang Chonglin

(Department of pediatrics，Guilin matemal and child health care，Guangxi Zhuang Autonomous Region， 541001，China)

Objective Interm ittent application of low-dose of magnesium sulfate to prevent a recurrence of epilepsy in children. Method Collection of 71 cases of not refractory epilepsy，patients of not random ly divided into treatment group and observation group.After medication control attacks for two years，review of epilepsy electroencephalogram(eeg) without sample kischarge when began to reduce drug withdrawal，reduce stop time is 6 months.Treatment group stop AEDs and give 25%magnesium sulfate oral 2 years (0.1m l～0.2m l/kg.d，2 times/d，stop even served three days a month 27 days，and then with the method of taking next month，until 2 years).Results The treatment group and control group 2years，3years and 5 years cumulative recurrence rate was respecticely 8.3% to 31.4%，13.9% to 34.3% and 16.7% to 34.3%，by chi-square test， P values were 0.014，0.044 and 0.088 respectively.Conclusion Decrement discontinued antiepileptic drugs while giving lowdoses of magnesium sulfate oral，has positive effect to the prevention of recurrence of children epilepsy.

Children； Epilepsy； Recurrence； Magnesium sulfate

唐仕強(1963～)，男，本科，副主任醫師，研究方向為兒科神經系統疾病和兒童重癥。