不同病理類型肺癌放化療前后CT灌注參數變化研究

代光政 田翠麗 劉瀾濤 單靜文

不同病理類型肺癌放化療前后CT灌注參數變化研究

代光政 田翠麗 劉瀾濤 單靜文

目的研究不同病理類型肺癌放化療前后CT灌注參數變化，探討CT灌注參數在肺癌放化療早期療效評估中的價值。方法對所有96例肺癌患者于治療前及放化療2個周期后進行CT灌注掃描，計算CT灌注參數[血流量(BF)、血容量(BV)、造影劑到達峰值時間(TTP)、表面通透性(PS)]。比較治療前及放化療2個周期后腫瘤最大徑和 CT灌注參數，并比較放化療2個周期后鱗癌、腺癌、小細胞癌、緩解和未緩解患者的上述參數。結果緩解組和未緩解組放化療后早期腫瘤最大徑與治療前比較差異均無統計學意義(P>0.05)；緩解組放化療后2周BF、BV、PS較治療前顯著下降(P<0.01)，未緩解組BF、BV、TTP、PS治療前、后差異無統計學意義(P>0.05)；放化療后早期鱗癌、腺癌緩解組BF、BV、PS低于未緩解組(P<0.01)，小細胞癌緩解組、未緩解組BF、BV、TTP、PS差異均無統計學意義(P>0.05)。結論CT灌注參數能夠在腫瘤形態學改變之前反映非小細胞癌放化療療效，為治療方案的實施和及時調整提供重要依據。

肺癌；灌注成像；X線計算機；體層攝影術

肺癌是臨床常見的呼吸系統惡性腫瘤，其發病率和病死率位居我國居民惡性腫瘤的第一位[1]，近年來隨著大氣污染的加重和人們生活方式的改變，我國肺癌的發病率呈不斷攀升趨勢，嚴重威脅著人們的生命和健康。肺癌發病早期缺乏典型的臨床表現，多數患者就診時已處于中晚期，失去手術切除的機會，而多應用以放療和化療為主的綜合治療方案[2-3]。其早期療效的評估主要應用國際通用的實體瘤治療療效評價標準[4]，但放化療的早期腫瘤形成的斑痕組織和水腫可能掩蓋瘤體的實際大小，因此應用形態學進行療效評價存在著一定的局限性[5]。CT灌注成像技術是一種功能性成像方法，可準確反映腫瘤血流動力學變化和灌注狀態[6]。本研究通過檢測不同病理類型肺癌患者放化療前后的CT灌注參數，以探討CT灌注參數在肺癌放化療早期療效評估中的價值。

資料與方法

一、一般資料

選擇2014年10月至2016年10月秦皇島市海港醫院收治的肺癌患者96例，所有患者均于我科進行CT灌注掃描，男性62例，女性34例，年齡42-78歲，平均(63.7±9.4)歲，病理分型：鱗癌41例，腺癌36例，小細胞癌19例，病例納入標準：①病理學證實為原發性肺癌；②均為肺內單發病灶，直徑≥3cm，未合并阻塞性肺炎或肺不張；③病變處于中晚期；④精神狀況良好，無頭部外傷及神經精神疾病史，可配合CT掃描和放化療。⑤無碘制劑過敏史，心肝腎功能均正常；⑥入組前未曾接受放、化療。本研究獲得秦皇島市海港醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意，并簽署協議書。

二、方法

1.CT灌注掃描

儀器采用東芝 Aqullion 64排128層螺旋CT掃描機，首先常規CT平掃，掃描范圍從胸廓入口至肋膈角水平，掃描參數：管電壓為80Kv，管電流為150mAs，重建層厚5mm，選定病灶部位作為CT灌注掃描的中心層面，應用隨機掃描軟件對病灶進行連續動態掃描，探測器準直為0.5mm×64，球管旋轉速度為0.5s/周，采集視野直徑為40cm，根據需要重建層厚可為2.5mm。應用雙筒高壓注射器自肘前靜脈注入碘海醇注射液(350mgI/mL)100mL，注射速率5mL/s，注藥開始2s后啟動動態容積掃描，整個過程共掃描50次，灌注掃描總時長50s。采集圖像200幅，將數據傳至Vitrea 2.0工作站，應用奧賽德胸部灌注分析軟件自動計算得到造影劑首次通過腫瘤組織的時間-密度曲線，記錄血流量(blood flow，BF)、血容量(blood volume，BV)、造影劑到達峰值時間(time to Peak，TTP)、表面通透性(permeability surface，PS)。由高年資放射科醫師采用同樣的方法進行3次測量，取平均值作為腫瘤組織的灌注參數值。

2.放化療方案與療效評價方法

小細胞癌采用足葉乙甙加順鉑的EP化療方案，非小細胞癌采用TP化療方案，即鉑類藥物與長春瑞濱或紫杉醇或吉西他濱。放療方案：2GY/次，每周5次，共治療6周。所有患者分別于治療前和放化療后早期(化療2個周期，放療40-50GY)分別進行1次CT灌注掃描，并于放化療4周期后進行CT增強掃描，觀察腫瘤大小變化，并與治療前比較，評價療效[4]：療效共分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(Partial remission，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progression disease，PD)，其中CR、DR為緩解，SD、PD為未緩解。

三、統計學方法

采用SPSS20.0軟件分析各組統計數據，各組腫瘤直徑、BF、BV、TTP、PS均為計量資料，且符合正態分布，以均數±標準差表示，組間、組內比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、化療2周期后腫瘤最大徑

96例患者共緩解71例(緩解組)，其中CR 2例，均為小細胞癌，PR 69例，鱗癌32例，腺癌25例，小細胞癌12例；未緩解25例(未緩解組)，鱗癌9例，腺癌11例，小細胞癌5例。放化療后早期緩解組和未緩解組腫瘤最大徑與治療前比較差異均無統計學意義，P>0.05，(見表1)。

表1 化療前及放化療后早期腫瘤最大徑比較

二、化療前后各組CT灌注參數分析

緩解組放化療后早期BF、BV、PS較化療前顯著下降(P<0.01)差異有統計學意義，TTP化療前后差異無統計學意義(P>0.05)，未緩解組BF、BV、TTP、PS化療前及放化療后早期差異無統計學意義，P>0.05，(見表2)。

三、放化療后早期不同病理類型肺癌CT灌注參數

放化療后早期鱗癌、腺癌緩解組BF、BV、PS低于未緩解組(P<0.01)，TTP與未緩解組差異無統計學意義(P>0.05)，小細胞緩解組、未緩解組BF、BV、TTP、PS差異均無統計學意義，P>0.05，(見表3)。

表2 化療前及放化療后早期緩解組CT灌注參數比較

表3 放化療后早期不同病理類型肺癌CT灌注參數

討 論

根治性手術切除是肺癌的有效手段，但多數患者確診時已處于中晚期，失去了手術切除的時機，而以放療和化療為主。放化療主要通過破壞腫瘤血管、抑制腫瘤血管的形成，從而大幅度減少或斷絕腫瘤組織血和氧的供應，發揮治療作用[7]。腫瘤微血管密度是評價腫瘤血管生成的金標準，與腫瘤的良惡性、分級評估和放化療預后密切相關，但腫瘤微血管密度的評估依賴組織活檢或術后病理檢測，臨床應用受到限制[8]。CT灌注成像是在靜脈注射造影劑的同時，利用CT設備在病灶層面快速連續動態掃描，分析造影劑在通過腫瘤組織的過程中每個層面的密度變化，利用CT灌注成像軟件獲得每個像素的時間-密度曲線，從而計算出腫瘤組織的血液灌注情況[9]。最新實驗研究表明，腫瘤組織微血管密度的表達與BF、BV、PS等CT灌注成像參數顯著相關，上述灌注參數可反映腫瘤組織的血管生成情況[10]，在一定程度上可成為一種無創、準確評估腫瘤新生血管和抗腫瘤血管生成效果的方法。

惡性腫瘤的治療方法價格都比較昂貴，患者在承受身體疼痛折磨、精神巨大壓力的情況下，尚需承擔高額的治療費用。治療前應制定詳細、有效的方案，治療過程中需不斷驗證方案的有效性，療效不理想者應及時調整方案。本研究根據放化療4個周期后的腫瘤大小的變化將96例患者分為緩解組和未緩解組，對比分析放化療2個周期后腫瘤最大徑和CT灌注參數的變化。發現緩解組和未緩解組腫瘤最大徑與治療前差異均無統計學意義，提示肺癌放化療早期病灶大小變化與療效不存在相關性，治療后腫瘤組織形成的瘢痕組織和水腫可能掩蓋了瘤體的實際大小，因此根據腫瘤最大徑的變化評價早期療效與臨床實際是不相符的。BF是反映腫瘤組織血流豐富程度的指標，BV反映了腫瘤組織的血液含量，PS反映了造影劑通過毛細血管深入細胞間隙的速度，本研究發現放化療早期緩解組BF、BV、PS顯著下降，而未緩解組各項CT灌注參數與治療前差異均無統計學意義，BF和BV值的降低表示腫瘤組織中微血管數目的減少，而PS值的降低表示毛細血管通透性的降低，毛細血管壁的結構趨向完整[7]。放療和化療均可通過改變腫瘤細胞的DNA結構，抑制有絲分裂，殺傷腫瘤細胞，而放射治療還可引起腫瘤組織出現微循環異常和血管內血栓形成，血液灌注量下降，毛細血管減少[11]。緩解組腫瘤組織微血管密度的下降導致了CT灌注參數BF、BV、PS的降低，細胞對放化療的敏感性決定了療效，低灌注狀態下腫瘤組織對放化療不敏感的原因在于其存在著較多的乏氧細胞[12]，乏氧是惡性腫瘤的特征，也是影響療效、腫瘤復發的重要原因，乏氧細胞的存在與血管異常、腫瘤過度增殖導致消耗增加有關[13]。由此我們認為BF、BV、PS可作為肺癌放化療早期療效評價的有效指標，可為治療方案的制定和調整提供重要參考。本研究還發現鱗癌組緩解和未緩解患者BF、BV、PS差異有統計學意義，腺癌組緩解和未緩解患者BF、PS差異有統計學意義，而小細胞癌組緩解和未緩解患者BF、BV、TTP、PS差異均無統計學意義，提示顯示早期放化療后非小細胞癌CT灌注參數改變對療效的評價比較敏感，而對小細胞癌CT灌注參數不能反映放化療的早期療效。其原因可能與部分病灶距離肺門較近，CT灌注值的測定受到了縱隔大血管的影響，也可能與本組小細胞癌患者數量較少有關。

綜上所述，CT灌注參數能夠在腫瘤形態學改變之前反映非小細胞癌放化療療效，為治療方案的實施和及時調整提供重要依據。本研究不足之處在于未進一步探討肺癌組織微血管密度和CT灌注參數的相關性。另外，CT灌注成像目前正處于探索階段，國內外尚缺乏統一的參考標準，本研究納入病例數較少，上述結論仍需擴大樣本數進一步驗證。

[1] 陳萬青，鄭榮壽，張思維，等.2012年中國惡性腫瘤發病和死亡分析[J].中國腫瘤，2016，25(1)：1-8.

[2] 石文波，曹華，冉瑞智，等.生物免疫療法聯合放化療應用于局限期非小細胞肺癌治療效果及對免疫功能的影響[J].臨床肺科雜志，2017,22(1)：18-21.

[3] 吳頔，方健，聶鋆，等.局部放療聯合化療在廣泛期小細胞肺癌患者中的作用[J].中國肺癌雜志，2015,18(5)：272-279.

[4] Gafton B,P?rciu S,Murgule? E,et al.Evaluation of tumor response to systemic therapy in hepatocelluar carcinoma[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi，2012,116(4):1005-1010.

[5] 丁艷，南娟，劉謙，等.美國臨床腫瘤學會Ⅳ期非小細胞肺癌化療的臨床實踐指南更新[J].中國肺癌雜志，2010,13(3)：171-189.

[6] 閔旭紅，宋彪.肺癌患者放療前后CT灌注成像相關研究[J].中華放射腫瘤學雜志，2016,25(7)：694-698.

[7] 朱曉龍，高紀稱，楊飛，等. CT灌注成像對化療后非小細胞肺癌患者腫瘤組織血流變化的評價[J].山東醫藥，2016，56(21)：43-44.

[9] 朱亮旭，李吉超，向學凌.計算機斷層掃描灌注成像評價非小細胞肺癌化療效果的臨床價值[J].中國腫瘤臨床與康復，2016，23(2)：153-155.

[10] Ling S,Deng D,Mo Y,et al．Correlations between CT perfusion parameters and vascular endothelial growth factor expression and microvessel density in implanted VX2 lung tumors[J]．Cell Biochem Biophys，2014，70(1):629-633．

[11] 何強，袁剛.CT 灌注成像評估肺癌放化療療效的價值[J].江蘇醫藥，2015,41(23)：2817-2819.

[12] Hermans R,Meijerink M,Van Den Bogaert W,et al．Tumor perfusion rate determined noninvasively by dynamic computed tomography predicts outcome in head-and-neck cancer after radiotherapy[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57(5)：1351-1356．

[13] Kiessling F,Boese J,Corvinus C,et al．Perfusion CT in patients with advanced bronchial carcinomas：a novel chance for characterization and treatment monitoring[J]．Eur Radiol，2004，14(7)：1226-1233．

ResearchofCTperfusionimagingonparameterschangeofdifferentpathologicaltypeoflungcancerbeforeandafterchemo-radiation

DAIGuang-zheng,TIANCui-li,LIULan-tao,SHANJing-wenCT

Department,QinhuangdaoHarborHospital,Qinhuangdao,Hebei066000,China

ObjectiveTo study parameters change of CT perfusion imaging of different pathological type of lung cancer before and after chemoradiation and to study the value of CT perfusion parameters in therapeutic effect evaluation in early assessment of different pathological type of lung cancer before and after chemoradiation.Methods96 patients with lung cancer underwent CT perfusion imaging scan before treatment and after 2 cycles of chemoradiation, and their CT perfusion parameters [blood flow (BF), blood volume (BV), time to Peak (TTP), permeability surface (PS)] were calculated. The maximum diameter and CT perfusion parameters before treatment and after 2 cycles of chemoradiation, and the parameters mentioned above were compared in patients with squamous carcinoma, adenocarcinoma, small cell carcinoma remission and irremission.ResultsCompared with before treatment, there was no statistical significant difference in the maximum diameter of the remission group and the irremission group in the early chemoradiation (P>0.05). BF, BV and PS decreased obviously in the remission group after 2 cycles of chemoradiation (P<0.01). In the irremission group, there was no statistically significant difference in BF, BV or PS (P>0.05). BF, BV and PS in patients with early squamous carcinoma and adenocarcinoma were lower in the remission group after chemoradiationthan than in the irremission group (P<0.01). There was no statistical significant difference in BF, BV, TTP or PS between the remission group and the irremission group (P>0.05).ConclusionCT perfusion parameters can react the curative effect of chemoradiation on non-small cell carcinoma before tumor morphology changed, and it can provide important basis for the implementation and adjust of the treatment plan.

lung cancer; perfusion parameters; X-ray computer; tomography

2017-03-30]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.040

秦皇島市科學技術研究和發展計劃項目(No 201602A184)

066000 河北 秦皇島，秦皇島市海港醫院CT室