3種藥物預(yù)防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的臨床觀察和經(jīng)濟學(xué)評價Δ

李琴，李玲（上海市同仁醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院藥學(xué)部，上海200336）

·藥物經(jīng)濟學(xué)·

3種藥物預(yù)防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的臨床觀察和經(jīng)濟學(xué)評價Δ

李琴＊，李玲#（上海市同仁醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院藥學(xué)部，上海200336）

目的：觀察3種藥物對胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的預(yù)防作用和安全性，并對其進(jìn)行經(jīng)濟學(xué)評價。方法：選擇2014－2015年我院收治的確診為胃腸道惡性腫瘤并且有全身化療適應(yīng)證的患者128例，按照隨機數(shù)字表法分為A組（42例）、B組（46例）和C組（40例）。從化療第1天起，A、B、C組患者每天分別給予注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g）、異甘草酸鎂注射液（100 mg）和多烯磷脂酰膽堿注射液（465 mg）預(yù)防化療致肝損傷，療程均為7 d。觀察3組患者的肝損傷預(yù)防效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行經(jīng)濟學(xué)分析。結(jié)果：A、B、C組患者的總有效率分別為90.48%、97.83%和87.50%，B組明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但A、C組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A、B、C組方案的成本分別為1 465.86、1 518.94、1 554.04元，采用最小成本分析法對A、C兩組方案進(jìn)行評價，得出A組方案更經(jīng)濟；采用成本-效果分析法對A、B兩組方案進(jìn)行評價，得出A、B組方案的成本-效果比分別為1 620.09、1 552.63，增量成本-效果比為722.18，B組方案更經(jīng)濟。敏感度分析結(jié)果支持前述結(jié)論。B組中有3例患者出現(xiàn)短暫性的血壓升高，停藥2～3 d后恢復(fù)。結(jié)論：異甘草酸鎂注射液對胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的預(yù)防效果和經(jīng)濟性均優(yōu)于注射用還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿注射液，但使用期間需密切監(jiān)測患者血壓水平；注射用還原型谷胱甘肽更適用于有高血壓基礎(chǔ)疾病的患者。

藥物性肝損傷；注射用還原型谷胱甘肽；異甘草酸鎂注射液；多烯磷脂酰膽堿注射液；胃腸道腫瘤；藥物經(jīng)濟學(xué)

隨著近年來飲食結(jié)構(gòu)改變、生活節(jié)奏加快，胃腸道腫瘤的發(fā)病率和病死率均呈較快上升趨勢[1]。對于胃腸道腫瘤患者，化療是其主要的治療方法之一。胃腸道腫瘤常用的化療方案為FOLFOX4（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）和XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑），均以鉑類+嘧啶類化療藥物為基礎(chǔ)，患者在使用這兩類藥物過程中均可出現(xiàn)不同程度的肝損傷[2]。同時，化療引起的肝損傷具有潛伏期短的特點，若不能及時給予保肝治療，會影響后續(xù)治療[3]。大多數(shù)胃腸道腫瘤患者需每3～4周化療1次，連續(xù)化療4～6次，因此預(yù)防化療藥物引起的肝損傷，有效避免因肝損傷導(dǎo)致的化療暫停，對需要長期反復(fù)多次化療的惡性腫瘤患者具有重要意義[4]。注射用還原型谷胱甘肽[5]、異甘草酸鎂注射液[6]和多烯磷脂酰膽堿注射液[7]是目前廣泛應(yīng)用的預(yù)防化療藥物致肝損傷的藥物，三者療效和費用各不相同。本研究旨在比較上述3種藥物預(yù)防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的效果和安全性，同時進(jìn)行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2 研究對象

選擇2014—2015年我院收治的符合上述納排標(biāo)準(zhǔn)的患者128例，男性82例、女性46例；均采用全身靜脈化療，化療方案為FOLFOX4或XELOX。按照隨機數(shù)字表法將患者分為A組（42例）、B組（46例）和C組（40例），3組患者的性別、年齡、化療方案、并發(fā)癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較Tab 1Comparison of general information of patients among 3 groups

1.3 預(yù)防用藥方案

A組患者于化療第1天起給予注射用還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19991067，規(guī)格：0.6 g）1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，qd。B組患者于化療第1天起給予異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：10 mL∶50 mg）100 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，qd。C組患者于化療第1天起給予多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20057684，規(guī)格：5 mL∶232.5 mg）465 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，qd。3組患者均在化療之前使用保肝藥物，療程均為7 d。

第1周期化療開始前1天及化療停藥后l周留取患者血清，即時采用ADVIA 2400型全自動生物化學(xué)分析儀（德國西門子公司）檢測丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）等指標(biāo)水平。

1.4 預(yù)防效果評定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[8]，按ALT、AST、ALP、TBIL水平分度——0度：ALT、AST、ALP或TBIL水平≤1.25倍正常值上限（ULN）；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞1.25～2.5倍ULN；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞2.5～5.0倍ULN；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞5.0～10.0倍ULN；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞10.0倍ULN。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]——顯效：化療后肝功能損傷程度為0度，不需推遲化療周期或減量化療藥物；有效：化療后肝功能損傷程度為度，不需推遲化療周期或減量化療藥物；無效：化療后肝功能損傷程度為度及以上，或需推遲化療周期或減量化療藥物。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用Wilcoxon秩和檢驗；計量資料以±s表示，3組比較采用方差分析，如呈正態(tài)分布且方差齊，則組間兩兩比較行t檢驗，否則采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3種方案的預(yù)防效果和安全性比較

2.1.1 預(yù)防效果比較B組患者的總有效率顯著高于A、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但A、C組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.1.2 不良反應(yīng)比較3組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞及血小板下降等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，考慮與化療藥物的應(yīng)用有關(guān)，與保肝藥物的應(yīng)用無明顯關(guān)系。B組患者出現(xiàn)3例血壓短暫升高（停藥2～3 d后恢復(fù)），其中2例患者有高血壓疾病史。

表2 3組患者預(yù)防效果比較Tab 2Comparison of preventive effects among 3 groups

A組患者共發(fā)生不良反應(yīng)4例（均為白細(xì)胞或血小板下降），發(fā)生率為9.52%（4/42）；B組患者共發(fā)生不良反應(yīng)5例（2例為白細(xì)胞或血小板下降，3例為血壓短暫升高），發(fā)生率為10.87%（5/46）；C組患者共發(fā)生不良反應(yīng)3例（均為白細(xì)胞或血小板下降），發(fā)生率為7.50%（3/40）。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3種方案的藥物經(jīng)濟學(xué)評價

2.2.1 成本的確定 成本是指在實施某一藥物方案或治療方案的整個過程中所投入的全部財力和人力資源的消耗。藥物經(jīng)濟學(xué)的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本[9]。由于間接成本和隱形成本等較難預(yù)測，所以本研究只考慮直接成本中的直接醫(yī)療成本。其中，藥費為預(yù)防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的藥費；檢查費包括尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖檢查和每日血壓測量等費用；住院費包括患者因化療后肝損傷導(dǎo)致住院時間延長所產(chǎn)生的床位費、護(hù)理費、伙食費。所有費用均從住院結(jié)賬處查得。由于本研究所有數(shù)據(jù)均在2014年1月—2015年12月收集，藥品價格及其他費用無變化，且化療時間較短（一般在4個月以內(nèi)），時間對貨幣的價值影響不大，基于數(shù)據(jù)統(tǒng)計與計算的方便原則，本研究不進(jìn)行成本貼現(xiàn)。結(jié)果，3種方案的成本分別為1 465.86、1 518.94、1 554.04元，詳見表3。

表3 3種方案人均成本比較（元）Tab 3Comparison of average costs per capita among 3 groups（yuan）

2.2.2 最小成本分析 由于本研究中A組和C組方案的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），故先采用最小成本分析法對A、C兩組方案進(jìn)行經(jīng)濟學(xué)評價。結(jié)果表明，相較于C組，A組方案較經(jīng)濟，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。再將A組方案與B組方案進(jìn)行成本-效果分析。

2.2.3 成本-效果分析 成本-效果分析是指以特定的臨床治療目的為衡量指標(biāo)，計算不同方案或療法的每一單位治療效果所用的成本。成本-效果比（C/E）為成本（C）與效果（E）的比值，比值越大表示該方案成本越高，但C/E最小并不意味著是最佳方案。通常成本增加，其相應(yīng)的效果也會增加，但并不成正比，當(dāng)成本增加到一定量時，效果的增加會逐漸減少或不再增加。當(dāng)成本增加而效果也同時增加時，就需要考慮每增加1個效果單位所花費的成本，即增量成本-效果比（ΔC/ΔE），它是以最低成本為參照，將其他成本與之對比而得的結(jié)果。這一比值越低，則表明增加1個治療效果所需增加的成本越低，該方案的實際意義就越大[10]。A、B組方案的成本-效果分析結(jié)果見表4。

表4 A、B組方案的成本-效果分析結(jié)果Tab 4Results of cost-effectiveness analysis of group A and B

由表4可知，A、B組方案的C/E分別為1 620.09、1 552.63，ΔC/ΔE為722.18，提示B組方案更具有成本效果優(yōu)勢。

2.2.4 敏感度分析 在藥物經(jīng)濟學(xué)研究過程中，由于分析數(shù)據(jù)存在不確定性，使得研究結(jié)果與真實情況往往存在一定的偏差，為了保證結(jié)果的真實性和有效性，故需進(jìn)行敏感度分析[9]。隨著國家醫(yī)療改革的深入，勢必促使藥品價格逐漸降低，而勞動力成本和住院費等有所提高。假設(shè)藥費降價10%、檢查費增加5%、住院費增長10%，則總成本將發(fā)生相應(yīng)的變化，詳見表5；同時，考慮到預(yù)防效果的不確定性，將3種方案的有效率均降低10%，以此進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果見表6。

表5 調(diào)整后的3種方案人均成本比較（元）Tab 5Comparison of average cost per capita among 3 groups after adjustment（yuan）

表6 3種方案的敏感度分析結(jié)果Tab 6Results of sensitivity analysis in 3 groups

由表6可知，在預(yù)防方案確定的情況下，藥費、檢查費、住院費及預(yù)防效果的改變均不會導(dǎo)致上文分析結(jié)果發(fā)生質(zhì)的變化：相對于C組方案，A組方案依然更為經(jīng)濟；B方案的C′/E′依然小于A方案，且ΔC′/ΔE′＜ΔC/ΔE，表明隨著藥品價格的下調(diào)和勞動力成本的增加，B方案的優(yōu)勢更為明顯。

3 討論

肝臟是藥物代謝的重要器官，也是藥物及其代謝物損害的主要靶器官。藥物性肝損傷是抗腫瘤治療過程中常見的不良反應(yīng)，不僅增加了患者的經(jīng)濟和精神負(fù)擔(dān)，而且會導(dǎo)致化療周期延長或化療終止，從而影響患者預(yù)后[11]。即使肝功能正常的胃腸道腫瘤患者初次進(jìn)行化療，亦會出現(xiàn)不同程度的肝損傷。因此，鑒于化療藥物的肝毒性，配合進(jìn)行有效的護(hù)肝治療非常必要[12]。

本研究納入患胃腸道惡性腫瘤且有全身化療適應(yīng)證的患者作為研究對象，觀察注射用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂注射液和多烯磷脂酰膽堿注射液3種藥物對化療致藥物性肝損傷的預(yù)防作用，并進(jìn)行藥物經(jīng)濟學(xué)評價。臨床療效結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液方案的有效率較高，與其余2種方案比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果表明，異甘草酸鎂注射液方案更具有經(jīng)濟性；敏感度分析結(jié)果支持此結(jié)論。

需要注意的是，雖然異甘草酸鎂注射液方案具有較高的療效和經(jīng)濟學(xué)價值，但其可引起部分患者血壓升高，故在治療過程中需對患者密切監(jiān)護(hù)并及時對癥處理。注射用還原型谷胱甘肽的成本-效果比略高于異甘草酸鎂注射液，但對患者血壓幾乎無影響，適用于有高血壓基礎(chǔ)疾病的患者。

本研究的不足之處在于：（1）成本及效果評定均以研究藥物的治療時間來界定，未能對患者進(jìn)行后續(xù)隨訪；（2）收集的病例數(shù)較少；（3）研究期限較短，因此忽略了研究期間通貨膨脹等因素的影響，未對其進(jìn)行貼現(xiàn)。這些不足有待在今后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)和完善。

[1]吳菲，林國楨，張晉昕.我國惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢[J].中國腫瘤，2012，21（2）：81-85.

[2]Ki TS，Dong JK.Drug-induced liver injury：present and future[J].Clin Mol Hepatol，2012，18（3）：249-257.

[3]陳東風(fēng)，孫文靜，熊吉.藥物性肝損傷的診斷與治療[J].中華肝臟病雜志，2012，20（3）：170-172．

[4]中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會.腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識（2014）簡介[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2014，29（23）：14.

[5]許新華，付向陽，易芳，等.還原型谷胱甘肽對化療患者血清超氧化物歧化酶活性及脂質(zhì)過氧化物水平的影響[J].中華肝臟病雜志，2008，16（11）：861-862．

[6]閆玉蘭，莫永森，張冬梅.異甘草酸鎂對化療藥物致初治胃腸道患者肝損害的預(yù)防作用[J].中華肝臟病雜志，2015，23（3）：204-208．

[7]鄭于珠，張西，蔣莎莎，等.異甘草酸鎂聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療化療藥物性肝損害的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（23）：668-669．

[8]Ikeda M，Okusaka T，Ueno H，et al.A phasetrial of continuous infusion of 5-fluorouracil，mitoxantrone，and cisplatin for metastatic hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2005，103（4）：756-762.

[9]何志高，陳潔，張丹.藥物經(jīng)濟學(xué)研究中成本的確定[J].中國藥房，1998，9（3）：100.

[10]顧海，李洪超.藥物經(jīng)濟學(xué)成本-效果應(yīng)用的相關(guān)問題探討[J].中國藥房，2004，15（11）：674-676.

[11]Nathwani RA，Kaplowitz N.Drug hepatotoxicity[J].Clin Liver Dis，2006，10（2）：207-217.

[12]Ma B，Yeo W，Hui P，et al.Acute toxicity of adjuvant doxorubicin and cyclophosphamide for early breast cancer：a retrospective review of Chinese patients and comparison with an historic Western series[J].Radiother Oncol，2002，62（2）：185-189.

Clinical Observation and Economic Evaluation of 3 Kinds of Drugs Preventing Chemotherapy-induced Liver Damage in Patients with Gastrointestinal Tumors

LI Qin，LI Ling（Dept.of Pharmacy，Shanghai Tongren Hospital/the Affiliated Tongren Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200336，China）

OBJECTIVE：To observe the preventive effects and safety of 3 kinds of drugs on chemotherapy-induced liver damage in patients with gastrointestinal tumors，and to evaluate economics.METHODS：A total of 128 patients with gastrointestinal malignant tumor and systemic chemotherapy indication selected from our hospital during 2014-2015 were divided into group A（42 cases），B（46 cases）and C（40 cases）according to random number table.Since the first day of chemotherapy，group A，B and C were given Reduced glutathione for injection（1.2 g），Magnesium isoglycyrrhizinate injection（100 mg）and Polyene phosphatidylcholine injection（465 mg）for preventing chemotherapy-induced liver damage respectively，for 7 d.The preventive effects and ADR occurrence were observed in 3 groups，and the economic analysis was conducted.RESULTS：Total response rates of group A，B and C were 90.48%，97.83%and 87.50%，and that of group B was significantly higher than other 2 groups，with statistical significance（P＜0.05）.But there was no statistical significance between group A and C（P＞0.05）.The costs of group A，B and C were 1 465.86，1 518.94，1 554.04 yuan，and cost-minimization analysis was adopted to evaluate the plans of group A and C.The plan of group A was more economical.Cost-effectiveness analysis was used to evaluate the plans of group A and B，cost-effectiveness ratio of group A and B were 1 620.09 and 1 552.63；incremental cost-effectiveness ratio was 722.18，and the plan of group B was more economical.The above conclusion was supported by the results of sensitivity analysis.Three patients in group B suffered from transient elevated blood pressure and then recovered 2-3 d after drug withdrawal.CONCLUSIONS：The preventive effects and economics of Magnesium isoglycyrrhizinate injection is better than Reduced glutathione for injection and Polyene phosphatidylcholine injection for chemotherapy-induced liver damage in patients with gastrointestinal tumors.The blood pressure of patients should be monitored closely during application.Reduced glutathione for injection is moresuitable for patients with primary hypertensive disease.

Drug-induced liver damage；Reduced glutathione for injection；Magnesium isoglycyrrhizinate injection；Polyene phosphatidylcholine injection；Gastrointestinal tumor；Pharmacoeconomics

R956；R975+.5

A

1001-0408（2017）29-4042-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.03

上海市藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)科研項目（No.2015-YY-01-18）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：021-52039999。E-mail：liqin129630@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：021-52039999。E-mail：syliling2004@126.com

2016-10-31

2017-03-15）

（編輯：胡曉霖）