不同來源胰島素治療對妊娠期糖尿病孕婦胎盤及血清MCP-1 IL-6的影響

虞曉瀟

不同來源胰島素治療對妊娠期糖尿病孕婦胎盤及血清MCP-1 IL-6的影響

虞曉瀟

目的 探討不同來源胰島素治療對妊娠期糖尿病孕婦胎盤及血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白介素-6（IL-6）的影響。方法 選取2013年12月至2016年6月妊娠期糖尿病患者120例，隨機分為2組，每組各60例，其中對照組采用生物合成人胰島素注射液治療，觀察組采用門冬胰島素注射液治療。比較兩組患者血糖控制效果、胎盤及血清MCP-1、IL-6水平變化。結果 經過治療后觀察組患者血糖值［空腹（5.08±1.65）mmol/L、早餐后2h（7.24±2.59）mmol/L、HbA1c（5.04±0.33）%］與對照組相比均下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組出現妊娠高血壓、剖宮產、羊水過多、巨大嬰、胎膜早破、產褥感染比例差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者在妊娠中期及妊娠晚期血清及胎盤MCP-1及IL-6明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組低血糖發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。結論 采用門冬胰島素注射液治療妊娠期糖尿病患者，血糖控制效果良好，MCP-1、IL-6水平較低，且低血糖發生率減少，值得臨床推廣。

妊娠期糖尿病 生物合成人胰島素 門冬胰島素 MCP-1 IL-6

妊娠糖尿病主要以血糖升高為特征的妊娠期代謝性疾病，患者處于妊娠期首次發生或發現其體內糖耐量出現異常［1］。目前我國孕婦中出現妊娠糖尿病的患者比例為1.31%～4.40%［2］。妊娠糖尿病孕婦引發妊娠高血壓幾率是正常妊娠孕婦的3～5倍，嚴重時會造成巨大嬰、羊水過多、產褥感染、胎膜早破等不良妊娠結局［3］。通常飲食控制及運動療法能夠有效控制妊娠糖尿病患者的血糖，成為該疾病的首選療法，但仍有部分孕婦需要藥物干預。適量胰島素治療能夠平穩控制妊娠期患者血糖，對降低妊娠糖尿病引發的各類并發癥效果顯著［4］。本文探討不同來源胰島素治療對妊娠期糖尿病孕婦胎盤及MCP-1、IL-6的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年12月至2016年6月本院妊娠期糖尿病孕婦120例，年齡30～46歲，平均年齡（40.6±2.8）歲。平均病程（7.0±0.9）個月。診斷標準參照2012年《妊娠期糖尿病診斷》［5］。納入標準：符合妊娠期糖尿病的診斷標準；無任何治療史。排除標準：（1）血糖偏高但不符合妊娠糖尿病診斷。（2）符合妊娠糖尿病診斷，但經過飲食控制、運動調節等非藥物治療，血糖能得以控制。（3）出現腎病、腦血管疾病、眼疾病等嚴重糖尿病綜合征患者。（4）對胰島素出現過敏反應。隨機分為 2 組，每組各60例。所有入選患者均無糖尿病高滲昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、心、肝、腎功能衰竭等，且均自愿簽署知情同意書。對照組采用生物合成人胰島素治療，觀察組采用門冬胰島素治療。兩組患者在年齡、病程、空腹血糖、體質指數、早餐后2h血糖等方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者皮下注射生物合成人胰島素注射液［諾和諾德（中國）制藥有限公司］，劑量0.5～1.0 IU/（kg·d），并在治療同時實時監測患者血糖變化及臨床癥狀；觀察組患者皮下注射門冬胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司），劑量與對照組一致。若患者經胰島素治療后效果不佳，可另給予口服降糖藥，其中妊娠早期患者服用二甲雙胍［山德士（中國）制藥有限公司］；妊娠＞13周服用格列本脲（哈藥集團制藥總廠）。此外，對患者飲食進行嚴格控制，按每日熱卡需求量進行飲食的合理調配。

1.3 觀測指標 （1）空腹血糖、餐后2h血糖以及HbA1c測定：所有患者清晨采集空腹靜脈血，采血量為5ml，采血部位為肘靜脈血，采用BECKMANCX5 型全自動生化分析儀對血液中空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1c含量進行測定，并記錄。（2）血清MCP-1及IL-6的檢測：孕24～28周（妊娠中期）及孕38～40周（妊娠晚期）于清晨采集靜脈血4～5ml，MCP-1及IL-6水平采用ELISA法進行檢測，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。（3）胎盤組織MCP-1以及IL-6的檢測：于患者分娩后在近臍帶根處取1cm×1cm×1cm胎盤組織，0.9% 氯化鈉溶液洗凈后吹干水分，液氮保存待測。RNA提取步驟嚴格按照Trizol總RNA提取試劑盒說明書操作，胎盤組織互補DNA則按照逆轉錄試劑盒操作步驟進行。胎盤組織中MCP-1與IL-6的mRNA序列參照NCBI數據庫檢索結果。最終采用實時定量PCR儀對胎盤組織中MCP-1、IL-6水平進行檢測。并觀察患者妊娠高血壓、剖宮產、羊水過多、巨大嬰、胎膜早破、產褥感染等不良妊娠結局及低血糖發生率。

1.4 統計學方法 采用 SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以（x±s）表示，計數資料用百分比表示，組間比較采用t檢驗，P＜0. 05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖指標變化比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖變化比較（x±s）

2.2 兩組患者妊娠結局差異比較 見表2。

表2 兩組患者妊娠結局差異比較［n（%）］

2.3 兩組患者血清及胎盤組織中MCP-1與IL-6比較 見表3、4。

表3 兩組患者血清中MCP-1與IL-6差異的比較（x±s）

表4 兩組患者胎盤組織中MCP-1與IL-6比較（x±s）

2.4 兩組患者低血糖發生率比較 對照組低血糖發生率為15.0%（9/60），觀察組3.3%（2/60），兩組低血糖發生率差異有統計學意義（χ2=4.904，P＜0.05）。

3 討論

目前有關妊娠糖尿病發病機制尚未明確，據報道［6］，妊娠糖尿病的發生發展可能與產婦年齡、遺傳、炎癥反應、不良孕產史、不合理的飲食習慣、胰島素分泌缺陷及氧化應激等因素有關，其中炎性因子MCP-1及IL-6在患者體內表達水平的高低與妊娠糖尿病的發生發展關系密切。由于妊娠糖尿病患者體內糖代謝出現紊亂，常會引起機體組織出現缺血低氧、水腫現象的發生，嚴重時造成胎盤血管甚至全身血管出現炎性病變，引發體內MCP-1及IL-6等炎性因子水平明顯升高［7］。MCP-1及IL-6等炎性因子共同參與妊娠糖尿病的發生與發展過程，在胰島素信號傳導途徑中起干擾作用，引發胰島素抵抗，造成患者糖代謝紊亂。其中，IL-6通過AMPK通路干擾胎盤組織中脂聯素的合成，抑制葡萄糖的攝取及脂肪酸的氧化過程，進而降低機體氧化應激水平，使胰島素敏感性降低［8］。MCP-1在高血糖的環境下表達上調，粘附于血管內皮能力增強，進而更易導致血管內皮發生炎性損傷［9］。據報道，妊娠糖尿病患者體內MCP-1與IL-6水平明顯高于正常妊娠婦女［10］。

本資料顯示，兩組療法均能有效降低患者胎盤及血清中MCP-1與IL-6水平，但采用門冬胰島素注射液的觀察組對以上炎性因子水平的降低作用更為顯著，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。這主要由于門冬胰島素將人胰島素B鏈上28位的脯氨酸置換為天冬氨酸，多以單體形式存在，與生理性胰島素的分泌曲線較為重合。門冬胰島素的達峰時間為0.5～1h，剛好與餐后血糖達峰時間一致，故起效迅速，降糖平穩［11］。而生物合成人胰島素由于多以六聚體形式存在，在發揮實際降糖作用時需先解離為二聚體或單體，達峰時間晚于門冬胰島素［12］，故在血糖控制效果方面不如門冬胰島素。觀察組患者空腹、早餐后2h及HbA1c等血糖值均明顯低于對照組（P＜0.05）也表明以上觀點。

另外，在糖尿病治療過程中，低血糖會給患者帶來不良治療體驗，影響患者依從性。某些患者還可能由于懼怕低血糖而過度飲食，進而影響血糖控制，造成增加血糖波動，最終影響治療效果。同時，長期的焦慮狀態也會造成患者身體健康程度的下降。故在對糖尿病患者治療效果的評價中除關注血糖的控制情況，同時也應關注低血糖發生率。本資料結果顯示，采用不同來源胰島素對患者治療時低血糖的發生概率差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組低血糖發生率明顯偏低，表明門冬胰島素更為安全。

［1］ Spaight C, Gross J, Horsch A, et al． Gestational diabetes mellitus．Endocr Dev, 2016, 11(31):163-178．

［2］ Koning SH, Hoogenberg K, Lutgers HL, et al． Gestational diabetes Mellitus:current knowledge and unmet needs． J Diabetes, 2016,8(6):770-781．

［3］ Zhang C, Rawal S, Chong YS． Risk factors for gestational diabetes:is prevention possible．? Diabetologia, 2016, 59(7):1385-1390．

［4］ Jensen LA, Chik CL, Ryan EA． Review of gestational diabetes mellitus effects on vascular structure and function． Diab Vasc Dis Res, 2016, 13(3):170-182．

［5］ 妊娠期糖尿病的診斷．中華人民共和國衛生行業標準,WS331-2011．

［6］ Klein P, Polidori D, Twito O, et al． Impaired decline in renal threshold for glucose during pregnancy-a possible novel mechanism for gestational diabetes mellitus． Diabetes Metab Res Rev, 2014,30(2):140-145．

［7］ Lappas M． GSK3β is increased in adipose tissue and skeletal muscle from women with gestational diabetes where it regulates the inflammatory response． PLoS One, 2014, 9(12):e115854- e115860．

［8］ Gillies N, Pendharkar SA, Asrani VM, et al． Interleukin-6 is associated with chronic hyperglycemia and insulin resistance in patients after acute pancreatitis． Pancreatology, 2016, 16(5):748-755．

［9］ Siwetz M, Blaschitz A, El-Heliebi A, et al． TNF-α alters the inflammatory secretion profile of human first trimester placenta． Lab Invest, 2016, 96(4):428-438．

［10］ Kim SY, Sy V, Araki T, et al． Total adiponectin, but not inflammatory markers C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, interluekin-6 and monocyte chemoattractant protein-1, correlates with increasing glucose intolerance in pregnant Chinese-Americans． J Diabetes, 2014, 6(4):360-368．

［11］ Biester T, Danne T, Bl?sig S, et al． Pharmacokinetic and prandial pharmacodynamic properties of insulin degludec/insulin aspart in children, adolescents, and adults with type 1 diabetes． Pediatr Diabetes, 2016, 17(8):642-649．

［12］ Fang F, Lu Y, Liang Y, et al． Evaluation of insulin lispro and biosynthetic human insulin in pulmonary absorption: in vivo and in vitro studies． Pharmazie, 2012, 67(8):706-711．

Objective To observe the effect of different source of insulin on the levels of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6 in placenta and serum of gestational diabetes. Methods 120 gestational diabetes patients were digital randomly divided into 2 groups：insulin aspart was used in the observation group（n=60），while the control group（n=60）was obtained with biosynthetic human insulin. The glycemic and the levels of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6 placenta and serum in two groups were analyzed and compared. Results The blood glucose levels［FPG（5.08±1.65）mmol/L、2hPG（7.24±2.59）mmol/L、HbA1c（5.04±0.33）%］after treatment in the observation group were decreased compared with that control group，and the difference was significant（P＜0.05），and there was no significant difference between the two groups in the prevalence of pregnancy-induced hypertension，caesarean section，polyhydramnios，giant infants，premature rupture of membranes，puerperal infection（All P＞0.05）. The levels of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6 placenta were much lower than those in control group，and the difference was significant（P＜0.05）serum in observation groups. The incidence of hypoglycemia happened in the observation group were much lower than those in control group（P＜0.05）. Conclusion Insulin aspart treatment of gestational diabetes can achieve good glycemic control，lower level of monocyte chemottractant protein-1 and interleukin-6，and lower incidence of hypoglycemia，worthy of promotion.

Gestational diabetes Biosynthetic human insulin Insulin aspart monocyte Chemottractant protein-1 Interleukin-6

315020 寧波大學醫學院附屬醫院